鲍　雪，吴红梅，杜焕民，夏　阳(综述)，牛凯军(审校)

(天津医科大学公共卫生学院营养流行病学教研室，天津 300070)

补体C3与代谢综合征关联的研究进展

鲍雪△，吴红梅△，杜焕民△，夏阳△(综述)，牛凯军※(审校)

(天津医科大学公共卫生学院营养流行病学教研室，天津 300070)

代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上出现的一系列症状和体征。代谢综合征在中国人群中发病率为19.8%[1]，而在中国腹型肥胖人群中更是高达49.5%[2]。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是代谢综合征发生、发展的基础，与高血糖、动脉粥样硬化、胆结石等多种代谢类疾病密切相关[3]。IR常伴随着机体的低水平慢性炎症，其中补体C3是近年来讨论较多的炎性因子。作为血清中含量最高的补体成分，C3是补体系统各路径发挥作用的交汇点，它主要由巨噬细胞和肝脏合成，也可由脂肪组织产生和分泌[4]，具有抗感染和调节免疫的作用，并能参与病理免疫反应。现就补体C3与IR、代谢综合征关联与机制予以综述。

1代谢综合征产生的机制

早在1988年，Reaven[5]就正式提出IR与代谢病密切相关。在此基础之上，1995年Stern[6]提出共同土壤学说，认为IR是糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)等多种代谢类疾病的共同危险因素。2005年，国际糖尿病联盟[7]给出了代谢综合征的全球定义，强调它是以中心肥胖为核心，且合并高血压、高血糖、高三酰甘油和低高密度脂蛋白中任两项；同时，国际糖尿病联盟还明确指出IR是代谢综合征的一大主征。IR的产生是由于脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，只有高于正常水平的胰岛素浓度才足以刺激这些细胞产生相应的反应。IR在代谢类疾病的发生、发展中发挥重要作用。以糖尿病为例，在IR初期胰岛素代偿性增高使血糖保持在正常水平，随着IR程度加深，增高的胰岛素也不足以维持正常血糖后将出现糖耐量降低，逐步出现了糖尿病，因此IR可看作是糖尿病的前期状态[8]。

2补体C3与代谢综合征的关系

2.1C3与IR的关系IR是代谢综合产生的基础[5-7]，因而C3与IR的关系也是C3与代谢综合征关系的体现。已有多项横断面研究[9-11]表明，C3与IR显著相关，关联程度甚至比其与C反应蛋白、白细胞计数、红细胞沉降率等常用的炎性预测因子更强[9]。这在非糖尿病的体检人群[10]及其他代谢相关疾病的患者[11]中也同样得到验证。并且，这些研究还进一步发现，虽然在排除了IR及体质指数的干扰后，C3仍与代谢综合征相关，但其关联性明显减弱，故推测C3与IR、肥胖之间存在某种关联，可对机体代谢状态造成影响。

2.2C3与肥胖的关系根据国际糖尿病联盟代谢综合征诊断标准[7]，向心性肥胖是判断代谢综合征的核心指标。而以往研究也表明C3与肥胖，尤其是腹型肥胖密切相关，有研究提出，体内C3水平随着肥胖指数的增加也呈上升趋势，这种趋势在严重肥胖的患者体内更加明显[12]。此外，法国研究者在经过7.5年的随访后，将1754例代谢综合征患者与对照组进行对比，发现C3是导致代谢综合征的原因之一，同时指明腹型肥胖、高脂饮食能加重C3与代谢综合征的关联[13]。在非糖尿病的高脂饮食和肥胖人群体内，脂肪代谢负担较重，虽还未出现糖代谢紊乱，但检查发现多已存在血清C3水平增高和IR程度加重，这提示在脂代谢负荷较重的情况下C3能抑制胰岛素敏感性[14]。故肥胖者容易发生糖尿病、高血压、冠心病等疾病。

2.3C3与各种代谢异常的关系除了肥胖，C3也是糖代谢异常、脂代谢异常等多种代谢紊乱的危险因素。例如，曾有瑞典研究者[15]对2815例男性非糖尿病患者进行为期6.1年的随访，发现在C3、C4及诸多炎症刺激蛋白中，C3与糖尿病关联最强(OR=5.6，95%CI2.8～10.9)。有且仅有C3在排除了体质指数、IR及其他炎症因素的作用后，仍与糖尿病相关。另有土耳样本量为1220例，为期3.3年的队列研究[16]也显示，即使排除了代谢综合征组成成分的混杂作用外，C3仍能预测糖尿病、冠心病及代谢综合征。

3C3影响IR及代谢综合征的可能途径

3.1C3对代谢的直接影响C3可能是代谢紊乱发生过程中必不可少的因子。例如有基础实验[17-18]发现，即使是在链脲佐菌素诱导下，C3剔除的小鼠也不会出现糖尿病。链脲佐菌素能选择性损伤胰岛细胞，使得胰岛素分泌减少和血糖升高，是建立糖尿病模型的常用试剂。而C3(-/-)小鼠却不出现血糖的明显上升，这与对照组截然相反。同时，实验中还分别观察到C3(-/-)小鼠体内CD4+CD25+及其转录因子的增加[18]和髓源性抑制细胞的增加[17]。另外，分别使用抗CD25抗体[18]或是去除髓源性抑制细胞[17]均能显著削弱C3缺乏的保护作用。由于CD4+CD25+和髓源性抑制细胞都对致糖尿病性T细胞有抑制作用[17-18]，故推测糖尿病的产生与C3介导的T细胞增殖有关。

3.2C3与脂肪组织的交互作用脂肪组织能通过多种途径作用于代谢系统。一方面，脂肪组织本身分解产生的游离脂肪酸具有毒性作用，被肝脏和肌肉组织摄取后，增加肝糖异生和抑制肌肉葡萄糖摄取氧化来拮抗胰岛素作用，使血糖升高[19]。另一方面，脂肪组织也是内分泌器官。研究发现，肥胖小鼠内脏脂肪细胞的PU.1的表达上调，PU.1转录因子是保守的DNA结合蛋白Ets家族成员，能调节酶和炎性因子的表达，使体内肿瘤坏死因子、白细胞介素等慢性炎症的水平上升[20]。而这些炎性因子能刺激脂肪细胞表达C3信使RNA，使血清C3水平升高。空腹血清C3水平的升高可能可直接促进胰岛素信号转导的级联反应[21]进而导致糖耐量不良及胰岛素血症。

3.3C3产物促酰化蛋白(acylation-stimulating protein，ASP)与脂肪组织的交互作用ASP的主要生成部位是脂肪细胞，它是由C3的裂解产物C3a在羧肽酶B作用下转化得来[22]。ASP在能量的储存和释放中起重要作用，它能通过与脂肪细胞表面的相关受体结合来促进三酰甘油的合成，增加餐后血液中游离脂肪酸的清除率，同时促进葡萄糖转运子由细胞内移到细胞外，增加葡萄糖的摄取，为脂肪合成提供底物[23]。因此可见，ASP与胰岛素有类似作用，均能降低血糖。已有大量研究[24-25]发现在肥胖等代谢异常患者体内，血清ASP明显升高，与IR及炎症物质呈显著正相关。ASP与胰岛素相互拮抗作用的发生很可能与已经存在的脂质代谢紊乱有关。有研究在C3(-/-)高脂饮食和C3(-/-)正常低脂饮食的小鼠体内分别缓慢添加相同剂量的ASP，一段时间后低脂饮食小鼠胰岛素敏感性增加，但高脂饮食组小鼠却出现IR程度加深的截然相反结果[26]。该研究还发现高脂饮食组，ASP添加可导致肌肉组织葡萄糖转运子及胰岛素受体底物表达下降，脂肪组织虽不出现类似的表达下调，但其胰岛素反应性降低、炎性因子分泌增加。两组小鼠不同结果提示，虽然在生理情况下ASP与胰岛素具有协同作用，能够增加胰岛素敏感性，降低血糖，但在脂肪摄入过量或代谢紊乱情况下，细胞表面的胰岛素受体与葡萄糖转运子很可能已处于饱和状态或已存在功能紊乱，此时ASP将会与胰岛素竞争功能尚正常的受体及底物，甚至抑制受体及底物的表达，导致IR和ASP抵抗同时加深。在ASP抵抗的情况下C3代偿性升高[27]，这增强了C3与代谢病的关联，同时部分解释了代谢病患者体内ASP、C3升高的不一致性。另外，有研究者随访了通过十二指肠改道术减肥的非糖尿病和糖尿病的肥胖患者，发现术后ASP的降低较胰岛素敏感性改善和体质量减轻更早出现[28]。这进一步证明了ASP与肥胖的密切关系，ASP降低可能是胰岛素敏感性改善和体质量减轻的促发条件。另一方面，研究也证明，在ASP超过正常生理剂量时，能刺激脂肪细胞产生炎性因子，继而在脂肪组织产生巨噬细胞浸润和局部炎症[29]。

3.4C3与肝源性IR的关系在基础实验[30]中，C3敲除小鼠能抵抗肝脏脂肪浸润和酒精性肝硬化，表明C3的升高是肝脏代谢紊乱中不可或缺的危险因素。而对照组在C3未敲除的情况下，其肝脏可由酒精诱发脂肪浸润和硬化，明显产生IR。由于肝脏糖原的合成和分解主要受血糖和血胰岛素水平反馈调节[31]，当肝脏出现IR时，血糖和血胰岛素升高对肝糖原分解的抑制作用减弱，故血糖会持续在较高水平。另外，横断面研究[32]也表明， C3与IR之间的关联的14.2%可由血清丙氨酸转氨酶解释。丙氨酸转氨酶的异常升高表明肝脏出现了物质代谢紊乱，由于肝脏与三大营养物质代谢密切相关，肝功能异常极易导致代谢疾病，这在随访期为16年的病例对照研究中也得到证实[33]。

4小结

血清补体C3与代谢综合征密切相关。一方面，C3可能直接参与介导糖尿病等代谢类疾病的产生。另一方面，C3及其裂解产物ASP与脂肪组织存在交互作用，C3和ASP既可在脂代谢紊乱的基础上产生，又可通过升高炎症水平和竞争胰岛素受体等途径加重代谢紊乱状态，继而导致胰岛素敏感性下降和代谢综合征的发生。另外，C3还可能与肝脏IR的发生、发展相关，加剧了机体内环境紊乱。从上述多项研究看出，脂肪组织在代谢综合的发生过程中可能具有重要意义。因此预防IR、代谢综合征可从降低炎症水平，减少体脂含量等方面寻找新的途径。

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摘要：代谢综合征是人体代谢紊乱的病理状态，它以胰岛素抵抗(IR)为典型特征。代谢综合征与体内慢性炎症密切相关，其中关于补体C3的研究在近年来逐渐增多。C3及其裂解产物可能通过多种途径，直接或间接地参与到IR和代谢综合征的发生、发展过程中；与此同时，C3也与肥胖关系密切。关于C3的研究为代谢类疾病的防治提供又一个新的靶点，也为今后的临床工作提供了有力的证据支持。

关键词：代谢综合征；补体C3；胰岛素抵抗；肥胖组织

Research Progress in the Association between Complement C3 and the Metabolic SyndromeBAOXue,WUHong-mei,DUHuan-min,XIAYang,NIUKai-jun.(NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

Abstract:Metabolic syndrome,characterized by insulin resistance(IR),is an abnormal pathological state of metabolic disorders.Metabolic syndrome is closely associated with chronic inflammatory factors,of which the studies on complement 3(C3) have been increasing in recent years.C3 and its proteolytic fragment may play an important part in the development of IR and metabolic syndrome,through a variety of ways.In addition,close relationship also exists between C3 and obesity.Therefore,the research on C3 may provide a new target for prevention and control of metabolic diseases and provide strong evidences to support future clinical work.

Key words:Metabolic syndrome; Complement 3; Insulin resistance; Obesity tissue

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-26编辑：相丹峰

基金项目：中国营养学会营养科研基金——帝斯曼专项科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.043

文献标识码：中图类分号：R151A

文章编号：1006-2084(2015)15-2805-03