郑昆??王金玉??李艳玲??刘宝枚

[摘要] 目的 通过分析中药注射剂引发不良反应（ADR）的临床特点及原因，提高中药制剂使用合理性。 方法 回顾性分析2013年1月～2014年12月1742例给予中药制剂注射治疗的的患者的临床资料，统计ADR发生率，并对ADR发生的危险因素进行Logistic回归分析。 结果 49例发生ADR，发生率为2.81%，不同种类中药制剂ADR发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；ADR患者以>60岁及≤6岁者居多，分别占34.69%和30.61%；ADR多发生于输液24h内，占65.31%；以皮肤及其附件ADR为主，占30.61%；Logistic回归分析显示，以NaCl作为溶媒、滴速≥60滴/min是ADR发生的危险因素，注射前冲管是ADR发生的保护性因素。结论 常用的中药注射剂在各年龄段均有可能引发ADR，临床应注意加强对老年及少儿的监测，选择适宜的溶媒，控制好滴速，输液前严格冲管，以减少ADR发生率。

[关键词] 中药制剂；不良反应；注射剂；危险因素

[中图分类号] R288 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）17-64-04

Investigation and analysis of adverse drug reactions induced by TCM injections in 2013-2014

ZHENG Kun1 WANG Jinyu2 LI Yanling2 LIU Baomei2

1.Procurement Management Office，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China； 2.Department of Pharmacy，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China

[Abstract] Objective To investigate clinical characteristics and causes of ADR induced by TCM injections，so as to promote rationality for the use of TCM. Methods A retrospective analysis of clinical data of 1742 cases of patients which treated with TCM injectionin from January 2013 to December 2014，counted ADR incidence，and risk factors for the occurrence of ADR Logistic regression analysis. Results 49 cases of patients occurred ADR，the rate was 2.81%；ADR induced by different TCM was not statistically significant （P>0.05）；ADR patients with>60 year-old and≤6 year-old who were mostly aged，accounting for 34.69% and 30.61%；Occurred in the post-infusion 24h，accounting for 65.31%；Involved organ with skin damage，accounting for 30.61%；Logistic regression analysis showed that solvent misuse，drip too fast were independent risk factors for ADR，pediment injection tube was a protective factor for ADR occurred. Conclusion Commonly used in Chinese medicine for injection are likely to lead to ADR，clinical should pay attention to strengthening the monitoring of the elderly and the children，choose a suitable vehicle，control the drip rate，before infusion tight red tube，in order to reduce the incidence of ADR.

[Key words] Chinese medicine；Adverse reactions；Injection；Risk factors

中药注射剂是在中药制剂基础上发展起来的新剂型，其具有见效快、疗效好等优点[1]。然而随着注射用中药制剂使用越来越广泛，其引发的不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道逐渐增加。由于中草药成分及组分较为复杂，加之国家对于中药制剂的使用剂量、使用时间等并无统一规定[2]，中药制剂引发的ADR原因也较为复杂。找出中药制剂引发ADR的危险因素，有助于防治措施的采取。本研究调查分析2013～2014年我院中药注射剂引发ADR情况，并分析其原因，为中药制剂的合理使用提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过医院信息系统检索并提取2013年1月～2014年12月在我院采用中药制剂注射治疗的患者的病历。纳入标准：（1）符合《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》中诊断标准及治疗指佂[3]；（2）用药种类、剂量计ADR发生时间、类别等病历资料完整；（3）ADR经治疗已好转。排除标准：（1）伴有严重心、肝、肾及血液系统疾病；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）服用西药或其他原因导致ADR者。共检索并提取4023例患者病历，符合纳入标准的有1742例，其中男988例，女754例；年龄4～70岁，平均（47.0±20.3）岁；其中<6岁231例，6～18岁664岁，19～60岁551例，>61岁296例。

1.2 研究方法

对患者进行跟踪、随访，结合病历资料，统计1742例患者给予中药制剂治疗后ADR发生率，收集ADR患者性别、年龄、体重，ADR名称、类别、发生时间、累及的组织及器官、临床表现，引发ADR的中药制剂种类、使用方法等资料，并对资料进行分析、汇总。以发生ADR的患者作为ADR组，按1：3的比例选择未发生ADR的患者作为对照，匹配因素包括性别、年龄、疾病、病情及药物种类等。收集两组患者用药时滴速、溶媒种类、注射前用药、注射剂配伍、注射剂剂量计时间、注射前准备等资料，对ADR的危险因素进行Logistic回归分析。

1.3 ADR诊断标准

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]与《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》[5]中ADR诊断标准：皮肤及附件过敏反应（皮疹、皮肤潮红、皮肤瘙痒），呼吸系统反应（咳嗽、呼吸困难），消化系统反应（恶心、呕吐、反胃、腹痛），心血管系统反应（血压变化异常、心动过缓、心绞痛），运动系统异常（肢体疲倦，肌肉、关节、腰背疼痛），中枢神经系统反应（抽搐、头晕、头痛、麻木），其他（急性肺水肿、肾功能衰竭、静脉炎等）。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件包对数据行统计学分析，计数资料采用x2检验；对ADR危险因素进行Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADR发生率及涉及的中药制剂种类

49例发生ADR，发生率为2.81%。引发ADR的中药制剂排名前3位的是刺五加注射液、痰热清注射液、双黄连注射液，不同种类中药制剂ADR发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 ADR发生率及引发ADR的中药制剂种类[n（%）]

中药制剂种类 使用 ADR发生

刺五加注射液 263（15.10） 9（3.42）

痰热清注射液 216（12.40） 7（3.24）

双黄连注射液 354（20.32） 11（3.11）

热毒宁注射液 101（5.80） 3（2.97）

脉络宁注射液 113（6.49） 3（2.65）

黄芪注射液 76（4.36） 2（2.63）

葛根素注射液 82（4.71） 2（2.44）

参麦注射液 176（10.10） 4（2.27）

丹参注射液 318（18.25） 7（2.20）

其他 43（2.47） 1（2.33）

合计 1742（100.00） 49（2.81）

2.2 ADR临床特点

发生ADR的49例患者中男27例，女22例，男、女ADR发生率比较差异无统计学意义（x2=0.02，P>0.05）；ADR多发生于输液24h内，以>60岁及≤6岁的患者为主；ADR累及组织以皮肤及其附件为主，多表现为皮疹、皮肤瘙痒等，ADR的临床特点见表2。

表2 中药制剂引发ADR的临床特点

临床特点 ADR例数 所占比例（%）

性别 男 27 55.10

女 22 44.90

年龄（岁） ≤6 15 30.61

7～18 7 14.29

19～60 10 20.41

>60 17 34.69

ADR发生时间（h） ≤1 4 8.16

1～24 32 65.31

25～48 11 22.45

>48 2 4.08

累及器官 皮肤及其附件 15 30.61

消化系统 13 26.53

呼吸系统 10 20.41

心血管系统 5 10.20

中枢神经系统 4 8.16

其他 2 4.08

临床表现 皮肤瘙痒 16 32.65

皮疹 14 28.57

恶心、呕吐 8 16.33

呼吸困难 6 12.24

头晕 3 6.12

其他 2 4.08

2.3 ADR发生的危险因素

以49例发生ADR的患者作为ADR组，按1：3比例选取未发生ADR的患者147例作为对照。单因素分析结果显示，两组滴速、溶媒种类、中药制剂剂量、联合使用西药注射剂、用药前冲管比较差异有统计学意义（P<0.05），两组用药前使用其他注射剂、用药时间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

以滴速、溶媒种类、中药制剂剂量、联合使用西药注射剂、用药前冲管作为自变量，以是否发生ADR作为因变量进行非条件Logistic回归分析，结果显示以NaCl作为溶媒、滴速≥60滴/min是ADR发生的危险因素，注射前冲管是ADR发生的保护性因素，见表4。

表3 ADR单因素Logistic回归分析

自变量 B SE Walsx2 OR P

滴速 0.51 0.72 297 0.89 <0.05

溶媒种类 1.63 1.31 1.95 1.33 <0.05

联合使用西药注射剂 0.62 0.74 1.06 0.48 <0.05

用药前使用其他注射剂 1.80 0.81 2.36 1.19 >0.05

中药制剂剂量 0.51 0.63 1.61 1.80 <0.05

注射前冲管 -1.46 2.07 -1.77 0.67 <0.05

用药时间 0.19 0.73 1.12 1.21 >0.05

表4 ADR发生的多因素Logistic回归分析

自变量 B SE Walsx2 OR P

以NaCl作为溶媒 0.81 0.80 1.53 0.79 <0.05

滴速≥60滴/min 1.08 1.21 2.42 0.65 <0.05

注射前冲管 -2.73 3.72 -2.77 0.31 <0.05

3 讨论

与其他中药制剂相比，中药注射剂的适用范围较广[6]。但中药注射剂在所有中药制剂中引发的ADR发生率是最高的。据统计，在中药制剂不同给药途径所引发的ADR中，静脉滴注及静脉注射占90.36%[1]。近年来，随着中药注射剂的广泛使用，其引发ADR的报道逐渐增加。张海霞[7]统计报道，2012～2013年中药注射剂引发的ADR发生率为2.34%。本研究2013年1月～2014年12月间共有1742例患者给予中药制剂注射治疗，ADR发生率为2.81%，略高于前两年的文献报道。

郭旭辉等[8]研究报道，中药制剂注射治疗引发的ADR患者以女性居多，男女比例为1∶2.08。本研究中，男、女ADR发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），与郭旭辉报道略有出入，可能与本研究中女性患者偏少有关。从ADR发生的年龄段来看，钱钦[9]研究发现，老年人体质较弱，免疫力低下，ADR尤以老年人居多，约占ADR患者的56.3%。而张喜莲等[10]研究则发现，小儿胃肠等器官组织及免疫功能等发育未完善，注射中药制剂后易引发ADR，以≤7岁的小儿居多，占42.03%。相比西药注射剂，中药注射剂的起效时间较长，而其引发ADR的过程也较慢。孙长江等[11]研究认为，中药注射剂引发ADR的时间根据患者个体差异性及药物的性质而有所差异，ADR最快可发生于注射后1min，最慢可发生于用药后48h，而以用药后1～2h居多。本研究中，用药后ADR多发生于24h内，与孙长江报道基本相符。本研究中，ADR可发生于各个年龄段，其中以>60岁的老年人及<6岁的小儿居多，而青壮年及中年人ADR发生率较低。ADR可累及的器官、组织较多，其中以皮肤及其附件、消化系统、呼吸系统损害为主，临床表现以皮肤瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等为主。本研究认为，中药制剂中具有抗原性的成分进入循环后可刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白E，当药物再次进入循环时，即可与免疫球蛋白相结合，使细胞膜受到损害，释放出组胺等活性因子而引发过敏反应。基于此，临床在采用中药制剂注射治疗时，应加强对老年及小儿患者的监测，尤其注意观察皮肤及胃肠道反应，及时发现ADR，并积极采取措施。因药材质量的不稳定及制作工艺的差异，临床对于用药剂量、时间及配伍等也缺乏严格规定，导致中药注射剂引发的不良反应原因非常复杂。部分学者研究发现，不同种类的中药注射剂引发的ADR发生率不同。张喜莲等[10]研究报道，在引发ADR的24种中药注射剂中，排名前3的有双黄连注射液、痰热清注射液及参麦注射液。本研究中，引发ADR的中药制剂排名前3位的是刺五加注射液、痰热清注射液、双黄连注射液，但不同种类中药制剂ADR发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），因此并未将药物种类纳入引发ADR危险因素研究。在中药注射剂引发ADR的报道中，由溶媒不当造成的溶媒颗粒增多的案例屡见不鲜，而颗粒增加与ADR的发生密切相关。Kim等[12]研究报道，热毒宁注射剂与0.9%NaCl注射液配伍后溶媒微粒数增多。钱钦[10]研究发现，双黄连注射液与0.9%NaCl溶液配伍后pH降低，药物颜色加深。本研究中，以NaCl作为溶媒引发的ADR明显多于以葡萄糖注射液作为溶媒引发的ADR，以NaCl作为溶媒是中药注射剂引发ADR的独立危险因素。因此，临床应根据所选用的中药制剂选择适宜的溶媒。Li等[13]研究报道，中药制剂输液速度≥60滴/min时，患者胸闷、头晕、恶心等ADR的发生率是滴速<60滴/min者ADR发生率的2.7倍。本研究中，Logistic回归分析发现，滴速过快是ADR发生的独立危险因素。在注射前冲管是输液护理的重要环节，一方面其可确保导管畅通，另一方面其可将导管内残留的物质冲出，防止不相容药物和液体的混合。本研究中，输液前冲管是ADR发生的保护性因素。

综上所述，常用的中药注射剂均有可能引发ADR，临床应注意加强对老年及少儿的监测，选择适宜的溶媒，控制好滴速，输液前严格冲管，以减少ADR发生率。

[参考文献]

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[2] 马卉.几种常用中药注射剂不良反应及防治[J].世界中医药，2011，6（6）：532-533.

[3] 中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分[M].北京：中国中医药出版社，2008：45-104.

[4] 国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法[EB/OL].http：//www.cdr.gov.cn/zcfg/yp/201107/t20110711_2957.html.

[5] 常见严重药品不良反应技术规范及评价标准[DB/OL].http：//wenku.baidu.com/view/806c64e9856a561252d36f49.html.

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[7] 张海霞.172例中药注射剂不良反应分析与原因探讨[J].中华中医药杂志，2013，28（2）：367-370.

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[9] 钱钦.中药注射剂不良反应发生原因及防治措施分析[J].中国医药科学，2014，39（18）：79-81.

[10] 张喜莲，李梦，戎萍，马融.中药注射剂儿童不良反应分析及对策[J].中国中药杂志，2012，37（18）：2807-2809.

[11] 孙长江，葛建彬.93例中药注射剂不良反应分析与原因探讨[J].中国医药导报，2013，34（36）：106-109.

[12] Kim H，Hughes PJ，Hawes EM.Adverse events associated with metal contamination of traditional chinese medicines in Korea：a clinical review[J].Yonsei Med J，2014，55（5）：1177-1186.

[13] Li YQ，Sun H，Xue D.A severe dermatologic adverse effect related with gefitinib：case report and review of the literature[J].J Cancer Res Ther，2013，9（Suppl2）：110-113.

（收稿日期：2015-04-13）