原 婷，李雪兰，田雪叶，张 婷，韩 蓁

0 引 言

子痫前期(preeclampsia，PE)是以高血压和尿蛋白为主要特征的妊娠期特有的全身性疾病，全世界和我国的发病率分别约为4.0%和2.9%［1-2］，是围生期母体和围产儿死亡率增加的重要原因。重度子痫前期(severe PE，sPE)与不良的围产儿结局密切相关，比如早产、胎儿宫内生长受限、小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)、胎死宫内等［3］。SGA不但会增加围产儿死亡率，增加新生儿呼吸窘迫综合症、坏死性小肠结肠炎等并发症的发病率，还会增加远期罹患慢性疾病以及认知功能障碍的发病风险［4-5］。目前sPE患者发生SGA的影响因素尚不明确，因此本研究以sPE患者为研究对象，探索sPE发生SGA的高危因素，有助于临床提高对sPE发生SGA高危妊娠的识别能力，为其防治及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性分析2013年7月至2015年3月在西安交通大学第一附属医院妇产科住院的sPE患者共100例，平均年龄(29.56±5.72)岁，其中早发型(发病孕周＜34周)39例，晚发型(发病孕周≥34周)61例。病例组为sPE合并SGA者35例，对照组为sPE不合并SGA者65例。

1.2 纳入与排除标准 凡符合下列任何一项者诊断为sPE:①收缩压≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥110 mmHg;②尿蛋白定量≥5 g/24 h或间隔4 h的2次蛋白尿≥(3+);③持续性头痛或视觉障碍或其它中枢神经系统症状;④腹部不适或持续性右上腹部疼痛，如肝包膜下血肿或肝破裂;⑤肝功能损伤;⑥少尿(24 h尿量＜500 mL);⑦血小板呈持续性下降并低于100×109/L;⑧血管内溶血;⑨凝血功能障碍;⑩母体严重并发症，如心力衰竭、肺水肿、脑血管意外等;○11胎儿生长受限或羊水过少。排除标准:①有妊娠期高血压疾病史;②本次系多胎妊娠;③发生妊娠期糖尿病、肝内胆汁淤积、血小板减少症等产科合并症;④合并其他慢性系统性疾病。

1.3 方法和评定标准 通过回顾病历系统收集基本信息和临床诊断信息，包括母亲年龄、孕产次、是否规律产检、血压、发病孕周、期待时长、分娩孕周、新生儿Apgar评分、新生儿体重、是否入住新生儿重症监护室(Neonatal intensive care unit，NICU)以及入住时长、新生儿并发症诊断(包括SGA、早产、肺透明膜病、新生儿窒息、缺血缺氧性脑病)。本研究纳入的血压数据为患者入院时的首次测量值。对于末次月经准确且月经周期规律者，按照末次月经计算孕周，否则按照早期超声推算孕周。Apgar评分方法参照儿科学教材［6］。SGA定义为出生体重低于同胎龄平均体重的第10百分位的新生儿［6］。

所有患者于入院后24 h内分别留取5 mL血样进行血常规、肝功能(清晨空腹)以及NT-proBNP(清晨空腹)等检测，同时留取入院后首个24 h的尿液送检尿蛋白定量。采用贝克曼库尔特MAXM 5分类血细胞分析仪通过电阻抗原理进行血细胞检测;采用日立7600全自动生化分析仪分别通过溴甲酚绿法和邻苯三酚红比色法测定血清清蛋白和尿蛋白定量;采用加拿大瑞普荧光干式定量分析仪检测NT-proBNP，相应试剂盒由上海德赛生化技术有限公司提供，检测过程严格按照仪器和试剂盒说明书操作。妊娠期贫血、低白蛋白血症分别参考文献［7-8］。

采用GE E8彩色多普勒超声诊断仪(GE医疗，Milwaukee，WI，USA)进行产科超声检查。羊水过少定义为羊水指数≤5 cm［7］。于胎儿静息时选取脐带游离段进行脐动脉血流多普勒图像，获取3～5个连续整齐的频谱时进行测量，记录收缩期峰值流速与舒张末期血流速度比值(systolic and diastolic ratio，S/D)。脐血流 S/D值≥95th%的判断根据Acharya等［9］的研究结论。采用GE E9彩色多普勒超声诊断仪进行心动超声检查，通过二尖瓣血流频谱评估患者是否存在左心室舒缓功能减低。

1.4 统计学分析 采用SPSS 16.0和Medcalc15.6.1软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)或中位数(最小值～最大值)表示，计数资料以百分比表示。计量资料用t检验或Wilcoxon秩和检验，计数资料用χ2检验。探讨独立危险因素采用非条件logistic回归模型(逐步回归)分析。使用ROC曲线评价独立危险因素对sPE合并SGA的诊断价值。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基础资料的比较 与对照组比较，病例组早发型sPE患者数明显增多(P=0.01);病例组的发病孕周和分娩孕周均较早，新生儿出生体重明显降低，NICU入住率升高，NICU住院时间较长，早产、肺透明膜病和缺血缺氧性脑病的发生率显著增加(P＜0.05)。见表1。

表1 重度子痫前期患者基础资料的比较Table 1 Baseline characteristics of the sPE patients in the SGA and non-SGA groups

2.2 sPE发生SGA的单因素分析 病例组患者尿蛋白定量≥5 g/24 h发生率高于对照组(P=0.020)。与对照组脐血流S/D值比较，病例组明显升高，且S/D≥95th%者明显增多(P均＜0.05)。见表2。

表2 重度子痫前期患者发生SGA的单因素分析Table 2 Influential factors in the sPE patients of the SGA group non-SGA groups

2.3 sPE合并SGA的独立危险因素分析 将差异有统计学意义的产前指标(包括诊断、发病孕周、分娩孕周、尿蛋白定量≥5 g/24 h、脐血流 S/D≥95th%)作为自变量，以sPE发生SGA作为结局变量进行logistic回归分析得到，脐血流S/D≥95th%和尿蛋白定量≥5 g/24 h为sPE发生SGA的独立危险因素。见表3。

表3 重度子痫前期发生SGA的多因素logistic回归分析结果Table 3 Risk factors for sPE with SGA identified by multivariate un-conditional stepwise logistic analysis

2.4 S/D值和尿蛋白定量诊断sPE合并SGA的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示脐血流S/D值的ROC 曲线下面积(AUC)为0.820(P ＜0.05)，尿蛋白定量的AUC为0.742(P＜0.05)，联合预测的AUC 为0.852(P ＜0.05)，三者曲线下面积的整体比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1。

图1 S/D值和尿蛋白定量诊断sPE合并SGA的ROC曲线分析Figure 1 Value of S/D ratio and proteinuria ration for the diagnosis of sPE with SGA

3 讨 论

本研究纳入的临床指标中，分娩孕周直接影响新生儿出生体重;羊水和脐血流是胎儿宫内发育的直接环境和营养物质来源，属于“胎儿因素”;母亲年龄、孕次、产次、血压、尿蛋白、贫血、低白蛋白血症以及心功能异常等“母体因素”可能间接地影响胎儿生长发育;其中多项因素之间又可能相互影响。因此，本研究在单因素分析的基础上，选择logistic逐步回归模型分析影响结局的危险因素，得到脐血流S/D值≥95th%以及尿蛋白定量≥5 g/24 h是sPE发生SGA的独立危险因素。

本研究发现，相对于尿蛋白定量＜5 g/24 h的人群，尿蛋白定量≥5g/24h的sPE患者合并SGA的发病风险约为1.65倍。有研究显示，尿蛋白≥(3+)的患者中，SGA的发生率显著升高，提示患者尿蛋白的严重程度与不良的胎儿结局相关，尿蛋白对于sPE合并 SGA具有一定的预后判断价值［10-11］。sPE患者肾小球毛细血管内皮细胞弥漫性肿胀、血管腔受压，肾血流量减少，肾缺血缺氧，血管壁通透性增加，血浆蛋白易滤过产生大量蛋白尿。尿蛋白的严重程度提示肾功能损害的程度，大量蛋白尿的丢失会造成低蛋白血症以及低血容量等，大量蛋白尿也通常合并胎盘低血流灌注，这些因素会进一步影响胎儿宫内生长发育［12］。本研究数据未显示低蛋白血症是sPE发生SGA的危险因素，考虑大量蛋白尿主要是通过引起血浆胶体渗透压下降及有效循环血量减低，导致胎盘血流灌注减低进而影响胎儿的生长发育。

目前，妊娠期高血压疾病被认为是一种慢性胎盘病变，胎儿脐血流阻力能够预测PE等胎盘相关性疾病的不良产科结局［13］。本研究结果提示，病例组的胎儿脐血流S/D值较对照组显著升高，同时S/D值≥95th%的sPE患者合并SGA的风险约为S/D值＜95th%的sPE患者合并SGA的6.05倍。一项荟萃分析结果与此相似，脐血流搏动指数(pulsatility index，PI)值的升高与SGA的发病风险的增加显著相关［14］。另外，脐血流阻力增加不仅与胎儿生长受限和新生儿出生体重降低相关，也与胎盘厚度变薄、胎盘重量减轻以及羊水量减少有关，而Ⅲ级胎盘和胎盘梗死的发生率在高脐血流阻力组中明显升高［15］。胎盘是维持胎儿在宫内营养和发育的重要器官，PE患者的胎盘绒毛发育迟缓，出现绒毛内纤维物质沉积、动脉粥样硬化面积增加以及缺血梗死等诸多病理变化，从而导致胎盘绒毛小动脉管腔总截面积减小、胎盘缺血缺氧、胎儿循环阻力增大和脐血流S/D值升高，会不同程度地导致胎儿宫内生长迟缓以及新生儿体重降低。监测脐血流S/D值能够间接反映胎盘血流灌注状况和胎儿宫内状态。

本研究还应用ROC曲线对脐血流S/D值和尿蛋白定量诊断sPE合并SGA的价值做出了评估，一般认为曲线下面积超过90%时该指标具有较高的诊断价值，本研究结果提示该联合预测因子对sPE合并SGA具有一定的诊断价值，其确切价值以及是否能够进行临床应用，仍需通过后续研究进一步证实。后续研究可从以下2个方面进行改进:一方面，在增加样本量的基础上将早发型和晚发型sPE分开研究，目前认为早发型和晚发型sPE在发病机制、血流动力学、妊娠结局、心血管预后以及胎儿预后等方面具有明显的异质性，应当作为2种疾病区别对待［16-18］;另一方面，由于只有当超过50%的胎盘终末血管分支发生严重改变时，才会出现脐血流的异常改变［19］，因此可以增加其他敏感的结局预测指标进行联合预测，如子宫动脉PI＞95th%、脐血流PI与胎儿大脑中动脉PI的比值＜1也是胎儿宫内生长受限和SGA等不良妊娠结局的危险因素，这些指标对于SGA的预警价值可能更优［20-21］。

综上所述，sPE发生SGA的影响因素具有多元性，这些因素之间往往又相互作用。寻找sPE合并SGA的危险因素并注意相关指标的动态监测，有助于临床医生及时判别不良结局倾向并进行早期预防或早期干预，将有利于改善围产儿预后。

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