施湘君，谭凡凡

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室,浙江杭州310014)

医药化工

米索前列醇中间体环戊烯酮的合成工艺研究进展

施湘君，谭凡凡

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室,浙江杭州310014)

环戊烯酮是合成米索前列醇及其他一些前列腺素药物的关键中间体，对其合成工艺的研究具有重要的意义。本文从不同的起始原料出发概述了环戊烯酮的合成方法。

环戊烯酮；米索前列醇；中间体；前列腺素

0 引言

米索前列醇(misoprostol)是一种合成前列腺素E1类似物，也是第一个被批准作为因服用非甾体类抗炎药物所引起的胃溃疡的预防药物，与米非司酮合用可以终止早期妊娠，其被FDA评定为1A最优先考虑的唯一药物[1]。根据文献报道和对米索前列醇的逆合成分析可知环戊烯酮是合成米索前列醇的关键中间体。因此，对环戊烯酮合成工艺的研究具有十分重要的意义。下面以不同的起始原料为分类依据，介绍了环戊烯酮的合成工艺研究进展。

1 以壬二酸单甲酯为起始原料

这条路线是Collins小组最早研究的米索前列醇重要中间体环戊烯酮的合成方法。该方法以壬二酸单甲酯[2]为起始原料，与二咪唑亚砜反应，生成咪唑的酰化物，该物质具有很强的酰化活性，和丙二酸单甲酯反应后，再酸化脱羧生成2-[8-(甲氧基羰基)辛酰基]乙酸甲酯，接着经水解脱羧生成8-氧代癸酸，并且和草酸二甲酯环合再脱羧生成3位取代的环戊三酮，然后选择性氢化其中的一个羰基为羟基，经过和丙酮缩醛反应后再还原生成环戊烯酮。该方法路线复杂，操作困难，有些产物的纯化需要经过层析操作，总收率极低。

2 以环戊二烯为起始原料

Sih C J，等在研究米索前列醇的合成路线时，开发了以环戊二烯[3]为起始原料的合成环戊烯酮的方法。首先使用甲基锂作为去质子试剂，然后与7-溴庚酸乙酯在室温下发生烷基化反应生成1-庚酸乙酯取代的环戊二烯；接着经双氧水和NaClO的氧化作用生成环戊烯酮和中间体1，且比例为1:4，此时环戊烯酮的收率约为20%；这两种物质在Jones氧化试剂的作用下生成化合物2，再经铝还原试剂得到环戊烯酮和化合物1，此时环戊烯酮和中间体1的比例变为2:1。此时，环戊烯酮的收率有所提高。该方法路线短，起始原料便宜，不足之处就是环戊烯酮的选择性较差，总收率较低。

3 以3,5-二羟基环戊烯为起始原料

该路线以3,5-二羟基环戊烯[4]为起始原料，在生物催化剂SP-435和乙酸异丙烯酯的作用下发生异构化反应，接着经过羟基保护，脱酰基和氧化等反应，得到C-2位无取代的环戊烯酮，然后发生C-2位的碘代反应，得到化合物3；再与庚酸甲酯硼化物发生Suzuki偶联反应得到羟基保护的环戊烯酮，这一步收率约为70%～80%。该反应起始原料价格昂贵，反应路线较长，且使用生物催化剂不易操作，反应总收率很低。因此，限制了该方法的工业化生产。

4 以辛二酸为起始原料

这条路线以辛二酸[5]为起始原料，首先发生酯化反应定量生成辛二酸二甲酯，接着在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸单甲酯，此时收率为85%。然后与呋喃发生傅克反应，得到呋喃酮酯，再经NaBH4还原，然后通过分子内重排得到消旋的环戊烯酮。该方法路线较短，所使用的原料便宜易得，但合成过程中用到生物酶，条件不易控制。

5 以环辛酮为起始原料

Naora H[6]首次报道了以环辛酮为起始原料合成环戊烯酮的方法。环辛酮经过两步反应得到中间体4，4可经过一系列反应最终生成目标产物环戊烯酮。该方法原料价廉易得，反应简单易操作，反应中得到的一系列中间体同时也是合成相应前列腺素的中间体，具有广泛的应用价值。但该方法步骤较多，反应总收率较低，只适合于实验室小规模生产使用。

6 结论

环戊烯酮是合成米索前列醇和其他一些前列腺素药物的关键中间体。因此，对其合成工艺的研究备受关注。

综上所述，目前合成环戊烯酮的方法较少，所用到的起始原料主要有壬二酸单甲酯，环戊二烯，辛二酸和环辛酮。工业上采用较多的是以壬二酸单甲酯为起始原料合成，但该方法反应步骤较多，操作复杂且收率很低。其他方法也存在相应的缺点，不适合工业化生产。所以目前开发一条路线较短、操作简单、原料价廉易得的环戊烯酮合成工艺路线是亟待解决的问题。

[1]李树备.米索前列醇的简介[J].药学情报通讯,1989,7 (4)：29.

[2]Collins P W,Dajani E Z.Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxy-prostaglandin E analogues[J].J.Med.Chem.,1977,20(9):1152-1159.

[3]Sih C J,Salomon R G.Stereo specific total synthesis of prostaglandins via reaction ofα-alkylcyclo-pentenones with organocuprates[J].J.Am.Chem.Soc,1975,97(4): 857-865.

[4]Johnson C R,Braun M P.A two-step,three-component synthesis of PGE1:utilization ofα-iodoenones in Pd(0)-catalyzed cross-couplings of organoboranes[J].J.Am. Chem.Soc,1993,115(23):11014-11015.

[5]Nomen M,Spur B W.An efficient asymmetric synthesis ofprostaglandin E1[J].Eur.J.Org.Chem,1999,2655-2662.

[6]Naora H.A new method of synthesizing 7-(2-hydroxy-5-oxo-1-cyclopentenyl)heptanoicacid and related com pounds[J].Bull.Chem.Soc.Jpn.,1988,61（7）:2401-2404.

Synthesis Progress on the Intermediate Cyclopentenone of Misoprostol

SHIXiang-jun,TAN Fan-fan
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equimentof Ministry of Education, College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Cyclopentenone is the key intermediate of misoprostol and other prostaglandins.It is of great importance to study the synthesis technology of it.In this paper,we summarize some synthetic methods of cyclopentenone derivatives from different starting materials.

cyclopentenone;misoprostol;intermediate;prostaglandin

1006-4184（2015）1-0005-03

光明院气体测试设备获嘉奖

2014-05-07

施湘君(1979-)，女，副研究员，在读博士，主要从事药物中间体合成。E-mail：shixj@zjut.edu.cn。

中昊光明化工研究设计院有限公司申报的气体分析--总量与成分解析一体机技术研究及设备研制项目，日前荣获中国化工集团科学技术一等奖。该项目是在气相色谱分析技术基础上，利用检测器的选择性响应特性，通过创新的分析流程设计和物理化学反应应用，在一台设备上同时完成对气体产品中特定元素（类型）痕量级杂质总量的测定和杂质组成成分解析两项测试工作。该技术所形成的一体机设备，监测范围大、数据输出及时、操作简便、造价低廉，为气体产品的质量控制提供了一种高的投入产出比选择，在气体生产及应用领域有着广阔的市场，对提高我国气体产品整体质量水平起到了推动作用。

（来源：http://www.ccin.com.cn/ccin/news/2015/01/13/311757.shtml）