高卫峰综述 李会晨审校

·综述·

直肠癌新辅助放化疗临床效果的评估

高卫峰①综述 李会晨②审校

直肠癌是常见的恶性肿瘤，直肠癌发病率近年有上升趋势。全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）是直肠癌的最主要治疗手段，但局部进展期直肠癌患者术后局部复发率高、保肛率低，新辅助放化疗成为局部晚期直肠癌的优选治疗手段。直肠癌新辅助治疗后的临床效果是临床医生关注的焦点。直肠癌新辅助治疗效果的预测及评估关系到后续治疗方案的选择，影响患者的生存期及生活质量。

直肠癌 新辅助放化疗 临床完全缓解

直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其治疗以外科TME手术为主，临床Ⅱ、Ⅲ期即进展期直肠癌复发率高、保肛率低，大量研究显示：新辅助放化疗可使肿瘤体积缩小，临床病理降期，甚至达到病理完全缓解，减少复发及转移，提高保肛率，已成为局部晚期直肠癌的优选治疗手段［1-2］。

1 新辅助治疗

1.1新辅助放疗

新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy，nRT）是指直肠癌手术前给予的局部放疗。术前新辅助放疗是进展期直肠癌的重要治疗手段，优点有：1）使肿瘤缩小并降期，提高局部晚期直肠癌根治性切除率，降低局部复发率；2）通过放疗使近肛门的直肠癌得以保肛，提高保肛率；3）新辅助放疗术前可杀伤肿瘤细胞，降低术中扩散及种植风险；4）术前肿瘤血供较好，肿瘤内的氧含量较高，放疗敏感性高，新辅助放疗对肿瘤杀伤效果更强；5）术前放疗急性及晚期毒性反应轻，患者易于全量放射。

1.2新辅助放化疗

为进一步提高保肛率、增强降期效果、减少远处转移、延长生存期，在新辅助放疗的基础上联合同步化疗，即新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT），目前术前nRT或nCRT被NCCN指南推荐为中低位局部进展期直肠癌的标准治疗方法。

术前新辅助治疗的方案一般有：1）术前大剂量短程放疗：放疗总剂量25 Gy，分5次，放疗后1周内手术；2）术前小剂量长程放疗，每次1.8 Gy，每周5次，共5～6周，放疗总剂量45～50.4 Gy，同期辅以氟尿嘧啶类为主的化疗，4～8周后手术。

目前研究认为含奥沙利铂和5-FU类的联合放化疗方案有利于降低环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性率，对术前检查考虑CRM阳性的患者可进行较积极的新辅助治疗［3］。新辅助放化疗并不增加手术切除的并发症，慢性吻合口狭窄的发生率反而会降低。

1.3直肠癌新辅助治疗应遵循的原则

对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者推荐进行术前新辅助放疗或同步新辅助放化疗，不推荐单纯新辅助化疗；对

伴有远处转移的患者不推荐术前新辅助治疗，仅对可切除直肠癌肝、肺转移患者可行新辅助治疗，以缩小病灶、杀灭潜在转移灶。

2 cCR与pCR

新辅助治疗后肿瘤完全缓解分为临床完全缓解（clinical complete response，cCR）和病理完全缓解（patholoical complete response，pCR）。

cCR指通过临床检查包括指诊、CT、MRI、直肠内超声（endorectal ultrasound，ERUS）等发现瘤体完全消失。经nCRT后，部分患者达cCR。临床常用直肠指检、CT、MRI、ERUS、肠镜及活检病理等评估原肿瘤对nCRT的反应［4］。评判直肠癌nCRT后cCR比较困难，有研究［5］总结出cCR的特征包括：1）指诊无肿瘤残存；2）原发肿瘤体积缩小、MRI检查仅见纤维化而无肿瘤残存；3）MRI未见可疑阳性淋巴结；4）内镜下无肿瘤残存或只见小的红斑状溃疡或瘢痕；5）残存的溃疡瘢痕及原肿瘤部位活检病理证实无癌细胞。如果原肿瘤部位有深大或表浅不规则溃疡、指检触及结节、狭窄阻碍直肠镜进入提示可能肿瘤残留。

pCR指新辅助治疗后，手术完整切除的标本经病理检查无残留活的癌细胞。临床完全缓解患者行根治术后，部分患者可达pCR，达pCR较未达pCR者预后好，且局部复发及转移率低，局部晚期直肠癌nCRT后pCR率为7%～38%［6］。ERUS、MRI和PET-CT是判断pCR的主要手段，要想更准确评价直肠癌nCRT疗效，需探讨新的成像技术及检测方法。采用三维直肠内超声（3D-ERUS）、高分辨MRI、弥散加权磁共振成像（diffusion weighted imaging MRI，DWI-MRI）、18F-FDG PET-CT及综合多种检查方法可提高pCR判断的敏感性。

3 nCRT效果评估

3.1评估标准

直肠癌对放化疗敏感性不同，nCRT后肿瘤有不同程度的反应，反应好者病理表现为大量癌细胞坏死、炎性细胞浸润、纤维组织增生。直肠癌nCRT后的临床效果，按WHO标准分为：1）CR（肿瘤完全消退），切除标本中肿瘤完全消失；2）PR（肿瘤部分缓解），肿瘤体积较术前缩小超过50%，病理示肿瘤浸润深度变浅；3）SD（病情稳定），肿瘤体积缩小不足25%，肿瘤浸润深度无明显变化；4）PD（疾病进展），肿瘤体积增大，浸润深度加深。

肿瘤消退程度反映直肠癌nCRT的效果，肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG）是判断患者预后的独立风险因素。肿瘤消退分级体系国内外以TRG和Dworak应用最广。TRG体系分为1～5级，即：TRG 1为肿瘤完全消退，镜下仅见纤维组织无肿瘤细胞残留（即pCR）；TRG 2为肿瘤消退良好，镜下仅见少量散在肿瘤细胞残留，肿瘤组织中纤维化＞50%；TRG 3为肿瘤中度消退，镜下可见肿瘤细胞，纤维化占25%～50%；TRG 4为肿瘤轻微消退，镜下可见较多肿瘤细胞，瘤组织中纤维化＜25%；TRG 5为肿瘤无消退，瘤组织中未见纤维化。Dworak 5级体系分为0～4级，与TRG体系序号相反，其中0级即TRG 5（肿瘤无消退）；1级即TRG 4，依次类推，4级即TRG 1（肿瘤完全消退，pCR）。黏液湖和间质炎性反应是nCRT后常见的病理现象，cCRT后有无细胞黏液湖及炎性细胞浸润比例可能与患者的预后相关［7］。

3.2nCRT效果的预测

新辅助放化疗后良好的反应效果与患者较好的长期生存相关［8］，筛选出nCRT后可达cCR或pCR的临床相关因素非常重要。研究表明，基因表达能帮助预测哪些患者nCRT可能有效［9］。Park等［10］的一项141例患者的回顾性研究表明，治疗前CEA大于5 ng/ mL与术前nCRT反应不良相关。肿瘤缺氧降低放疗疗效，肿瘤中间部分氧压与患者nCRT后无病生存率密切相关。Kalady等［11］研究显示完成nCRT后与手术之间的时间间隔是获得pCR的决定因素。新辅助治疗后与手术间隔时间在6～8周可达到充分降期并可减少并发症风险。但它们都不能直接反应nCRT的完全缓解率。

高分辨MRI能较准确判断直肠癌浸润深度、淋巴转移、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和脉管受侵（extramural venous invasion，EMVI）等，可应用于nCRT的疗效评价。nCRT后进行以高分辨MRI为基础的肿瘤消退分级（mrTRG），可对患者远期生存进行预测并指导后续治疗。EMVI即肠壁外脉管受侵，指肿瘤侵犯超过脉管系统固有层，是直肠癌的一种预后不良因素［12］。EMVI通过引起血管纤维化对nCRT起作用，可经MRI检查发现并进行mrTRG，nCRT后EMVI纤维化显著的患者无病生存期较好、肿瘤复发率较低。

最近，Huh等［13］研究结果显示：肿瘤周围浸润范围、肉眼可见溃疡、术前CEA水平都可很好的预测pCR，上述三项指标在新辅助治疗前均可测量出，以此三变量制作预测模型，可很好地预测nCRT效果，三者均阳性患者经nCRT后的pCR率可超过50%，而三者均阴性时pCR率仅为4.4%。有报道联合两种化疗药、5-FU持续静脉输注、大剂量（＞45 Gy）放疗可提高直肠癌pCR率。

4 cCR患者的治疗

nCRT后获得cCR的患者，进一步采取何种治疗措施存在一定的争议，国内外报道的治疗措施包括

三种，即根治性切除、局部切除及非手术治疗的“观察和等待”。对cCR者根治性切除被NCCN指南所推荐，回顾性研究发现达到cCR患者仅少部分获得pCR，多数在原发灶或淋巴结中存在隐匿癌，根治性切除术是大多数医师首选的治疗方法。但因其创伤大、并发症多、保肛概率小，根治术不能完全消除局部复发，存在手术禁忌等，致部分患者拒绝根治手术。因此提出了非手术的“观察和等待”和局部切除的观点。局部切除术是指将cCR患者残留的瘢痕全层切除，近远端、侧面及深面肠周组织均保证至少1 cm阴性切缘。局部切除术相对根治术创伤小、术后并发症少、能保留肛门括约肌功能、对性功能、排尿功能影响小，但存在肿瘤残留的风险。“观察和等待”是指对cCR患者采取非手术治疗，进行严密检查和随访，避免手术痛苦及创伤，通过密切观察若发现复发，及时采取补救性处理，它被认为是根治性手术的替代疗法，而且它还可预测患者可能获得pCR［14-17］。一项对cCR患者不同处理措施预后效果的Meta分析结果［15］提示非手术治疗的复发率高于根治手术，局部切除和非手术治疗的远处转移、长期生存与根治术比较无显著差异。但研究局部切除和非手术治疗的样本量较小、随访时间比较短，且nCRT后cCR需要准确的分期作支持。非手术治疗和局部切除对患者的利弊及适应标准仍有待进一步研究探讨。

5 展望

新辅助放化疗对局部进展期直肠癌的治疗效果令人满意，但因其敏感性不同存在个体化问题，需在治疗前全面分析，制定个体化治疗方案。现有的临床检查措施并不能完全准确判断nCRT后患者原发灶及区域淋巴结是否残留癌细胞，因此对nCRT后的临床肿瘤缓解程度进行精确评估仍需要进一步的研究。随着临床检测技术的进步，希望能建成更加完善、标准的新辅助治疗可预测模型。

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3Gérard JP，Azria D，Gourgou-Bourgade S，et al.Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer：results of the phaseⅢtrial ACCORD 12/0405-Prodige 2［J］.J Clin Oncol，2010，28（10）：1638-1644.

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（2015-01-15收稿）（2015-02-27修回）

（编辑：周晓颖）

Clinical evaluation of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy

Weifeng GAO1,Huichen LI2

Huichen LI;E-mail:1477546933@qq.com

Rectal cancer is a common type of malignant tumor,with increasing incidence over the previous years.Total mesorectal excision is the most important treatment for rectal cancer.Advanced rectal cancer presents high local recurrence rate and low sphincter preservation rate.For locally advanced rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy is the optimal management strategy.In this regard,clinicians have focused on investigating the clinical effects of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy.Prediction and evaluation of rectal cancer after neoadjuvant therapy can be used to determine further necessary treatments,effect on quality of life,and survival time of patients.

rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy,clinical complete response

10.3969/j.issn.1000-8179.20150083

①天津市海河医院普外科（天津市300350）；②天津南开大学人民医院肛肠诊疗中心

李会晨1477546933@qq.com

1Department of General Surgery，Tianjin Haihe Hospital，Tianjin 300350，China；2Diagnosis and Treatment Center for Anorectal Diseases，Tianjin Union Medical Center，Nankai University，Tianjin 300120，China

高卫峰专业方向为胃肠道肿瘤的研究。

E-mail：gwf_7@163.com