陈大春　张荣珍陈科　修梅红　郭逸成　杨甫德　张向阳

利培酮对首发未用药精神分裂症非酶抗氧化物影响☆

陈大春*张荣珍*陈科*修梅红*郭逸成*杨甫德*张向阳*

目的 探讨利培酮对非酶抗氧化物浓度的影响。方法 纳入首发精神分裂症患者161例，接受10周单一利培酮治疗，138例患者完成研究。另设与患者年龄、性别、受教育程度相匹配的正常对照42名。采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者精神症状；治疗前后检测患者血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度，对照组仅检测一次。结果 治疗前患者组白蛋白、尿酸浓度低于对照组，患者组直接胆红素浓度高于对照组，间接胆红素浓度低于对照组（均P＜0.05）。与治疗前比较，治疗后患者尿酸、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素浓度下降（均P＜0.05），且PANSS总分降低（P＜0.05）。多因素线性回归分析显示，患者PANSS总分改善值与治疗前尿酸浓度相关联（β=0.27，P＜0.01）。结论 利培酮可引起首发精神分裂症患者非酶抗氧化物浓度下降，某些抗氧化物浓度可能与临床疗效存在关联。

精神分裂症 抗氧化剂 自由基

越来越多证据表明，自由基损伤大脑在精神分裂症的发病机制中具有重要作用［1-2］。为防止自由基诱导氧化损伤，机体存在酶与非酶抗氧化系统清除自由基，前者包括各种抗氧化酶，后者主要由白蛋白、胆红素、尿酸等组成。研究表明非酶抗氧化系统在清除自由基、抗氧化损伤中发挥重要作用［3］。既往研究报道，抗精神病药物阻断多巴胺D2受体，使精神分裂症患者大脑神经突触间隙多巴胺浓度相对升高，多巴胺通过自身氧化或单胺氧化酶代谢形成自由基，过多自由基则诱导机体抗氧化能力改变［4-6］。目前国内外有关非典型抗精神病药物对非酶抗氧化物影响的研究结果并不一致，有报道患者经利培酮、喹硫平治疗后多种非酶抗氧化物浓度下降，奥氮平的影响较小，而齐拉西酮对之无影响［7-8］。本研究以首发未用药精神分裂症患者为对象，探讨利培酮对非酶抗氧化物影响。

1　对象与方法

1.1研究对象 患者组来自北京回龙观医院2009年4月至2012年10月住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②首发精神分裂症的定义采用Lieberman等［9］的标准，即病程不超过5年；②年龄18～40岁；③未用过抗精神病药或使用时间＜14 d；④阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60分。排除标准：①明确患有各种躯体疾病；②肝功能异常；③高尿酸血症；④酒精依赖或使用其它精神活性物质；⑤处于妊娠或哺乳期；⑥有严重过敏史。共纳入准患者161例，其中偏执型精神分裂症76例，非偏执型85例。男性68例，女性93例；年龄18～40岁，平均（27.6±9.4）岁。10周治疗后脱落23例，最终138例完成研究。

对照组来自周边社区居民。纳入标准：①年龄18～40岁；②既往和目前无任何精神障碍；③无精神障碍家族史。排除标准同患者组。共入组42名对照，男性17名，女性25名；年龄18～40岁，平均（29.2±9.3）岁。两组性别（χ2=0.04，P=0.84）、年龄（t=-1.25，P=0.22）分布差异无统计学意义。本研究经北京回龙观医院伦理委员会批准，研究对象或其家属签属知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1临床治疗 利培酮有效剂量改为（4-6）mg，患者接受10周单一利培酮治疗，起始剂量为2 mg/ d，2周之内由医师根据临床症状调整至有效剂量4～6 mg/d，患者使用的平均有效剂量为（4.9±0.7）mg/d。在整个研究过程中禁止使用情感稳定剂、抗抑郁药或精神活性药物。如患者出现严重锥体外系症状可以给予苯海索对症处理，出现睡眠障碍可以给予苯二氮䓬类药物，但使用时间不超过2周。

1.2.2精神症状评估 采用PANSS量表在治疗前后评估患者精神症状。

1.2.3非酶抗氧化物浓度测定 所有研究对象经10～12 h禁食，于晨6:30～7:00取空腹静脉血5 mL，置4℃冰箱保存4 h，充分凝固后离心（3000 g，10 min）分离血清，并于-80℃冰箱保存待测。采用全自动生化分析仪检测血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度，试剂盒由北京利德曼生物工程有限公司提供，测定过程严格按说明书进行操作。每一样本进行双点测定（测两次），结果取其平均值；所有样本由同一人测定，批内、批间差异分别为5%、7%。患者组分别在治疗前和治疗10周时各检测一次，对照组仅检测一次。

1.3统计学方法 所有资料用Epidata 3.0录入，采用SPSS 13.0进行分析。患者治疗前后PANSS量表分、白蛋白和尿酸浓度比较采用配对t检验，患者与对照组间比较采用独立样本t检验；总胆红素、直接胆红素、间接胆红素浓度呈非正态分布，组间比较采用Mann-Whitney U检验，治疗前后比较采用配对Wilcoxon检验。以患者治疗前后PANSS总分变化值为因变量，治疗前人口学资料、临床资料、治疗前后非酶抗氧化物浓度及其变化值为自变量，进行多因素线性回归分析，Stepwise法筛选变量。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1治疗前后患者精神症状 经过10周的利培酮治疗，与基线比较，患者的PANSS总分（t=21.43，P＜0.01）、阳性症状分（t=22.01，P＜0.01）、阴性症状分（t=10.45，P＜0.01）、一般精神病理分（t=17.53，P＜0.01）降低，差异有统计学意义。见表1。

表1　患者治疗前后PANSS评分（±s）

表1　患者治疗前后PANSS评分（±s）

1）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.05

时点治疗前治疗后n 138 138阳性症状分24.9±6.4 10.3±6.21）阴性症状分21.8±7.2 13.0±6.31）一般精神病理分40.9±10.1 22.6±7.51）PANSS总分87.8±18.8 46.2±15.21）

2.2治疗前患者组与对照组白蛋白、胆红素、尿酸浓度比较 患者组治疗前血清白蛋白（t=-5.10，P＜0.01）和尿酸浓度（t=-4.32，P=0.01）低于对照组，差异有统计学意义；两组间总胆红素浓度差异无统计学意义（Z=0.93，P=0.35），但患者组直接胆红素浓度高于对照组（Z=6.98，P＜0.01），间接胆红素浓度低于对照组（Z=-2.68，P＜0.01）。见表2。

表2　患者组治疗前与对照组血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度（±s）

表2　患者组治疗前与对照组血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度（±s）

1）与对照组比较，独立样本t检验，P＜0.05；2）与对照组比较，经Mann-Whitney U检验，P＜0.05；3）与女性患者组比较，独立样本t检验，P＜0.05；4）与女性患者组比较，经Mann-Whitney U检验，P＜0.05；5）与男性对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.05；6）与男性对照组比较，经Mann-Whitney U检验，P＜0.05；7）与女性对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.05；8）与女性对照组比较，经Mann-Whitney U检验，P＜0.05；9）与非偏执型比较，经Mann-Whitney U检验，P＜0.05

组别患者组男性患者女性患者偏执型组非偏执型组对照组男性对照女性对照n 161 68 93 76 85 42 17 25白蛋白（g/L）44.8±3.51）45.7±3.83）5）44.1±3.17）44.3±3.3 45.1±3.6 47.9±3.5 48.2±4.2 47.7±3.1尿酸（μmol/L×102）3.2±1.01）3.7±1.13）5）2.9±0.9 3.2±0.8 3.3±1.2 3.5±1.0 4.3±1.07）2.9±0.6总胆红素（μmol/L）15.8±8.4 18.6±8.54）14.0±8.3 13.6±6.79）17.8±9.7 14.5±5.2 15.8±7.3 13.7±2.9直接胆红素（μmol/L）5.2±3.02）6.3±3.24）6）4.3±2.58）4.3±2.69）5.8±3.1 2.4±0.7 2.6±0.7 2.3±0.7间接胆红素（μmol/L）10.7±6.12）12.2±6.14）9.6±6.08）9.3±4.89）11.9±6.9 12.0±4.6 13.2±6.6 11.3±2.3

按照性别分亚组，男性患者白蛋白（t=-2.40，P=0.01）、尿酸（t=-2.00，P=0.04）、直接胆红素（Z=-4.92，P＜0.01）浓度与男性对照有统计学差异，总胆红素、间接胆红素无统计学差异（P＞0.05）。女性患者白蛋白（t=-5.03，P＜0.01）、间接胆红素（Z=-4.85，P＜0.01）、直接胆红素（Z=-3.29，P＜0.01）浓度与女性对照有统计学差异，尿酸和总胆红素无统计学差异（P＞0.05）。患者组中男性各项指标均高于女性（均P＜0.05）；对照组中男性仅尿酸高于女性（t=-2.00，P=0.04），余指标无统计学差异（均P＞0.05）。偏执型患者组总胆红素（Z=-3.08，P＜0.01）、直接胆红素（Z=-3.34，P＜0.01）、间接胆红素（Z=-2.88，P＜0.01）均低于非偏执型患者组。见表2。

2.3患者治疗前后血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度比较 138例患者经10周利培酮治疗后，与治疗前比较，白蛋白浓度变化无统计学意义（t=1.27，P= 0.20），尿酸（t=2.97，P＜0.01）、总胆红素（Z=6.43，P＜0.01）、直接胆红素（Z=5.81，P＜0.01）、间接胆红素（Z=6.05，P＜0.01）浓度均下降，差异有统计学意义。

2.4治疗前后PANSS改善的相关因素 回归分析显示，患者PANSS改善值仅与治疗前尿酸浓度的关联有统计学意义（β=0.27，P＜0.01），该回归模型调整系数R2为0.069（P＜0.01）。

3　讨论

白蛋白、胆红素与铜离子螯合后具有清除自由基、减轻自由基对细胞膜损伤的作用。尿酸是嘌呤类物质在人体内终末代谢产物，具有防止超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）变性，抑制蛋白质硝基化和脂质过氧化［10］，减轻谷氨酸对多巴胺神经元的毒性，防止氧化应激损伤进一步加重等作用［11-12］。非酶抗氧化体系受多种因素影响，如年龄、性别、药物、病程及躯体疾病等，除此之外，饮食及运动可能也会有一定的影响。本研究选择未服药、无躯体疾病的首发精神分裂症患者为对象，以减少混杂因素的影响。研究结果显示首发精神分裂症患者白蛋白、尿酸浓度低于对照组，两组之间总胆红素浓度无差异，该结果与李艳丽等［3］报道结果一致，与温盛霖等［13］的结果部分一致，温盛霖等［13］研究中患者尿酸浓度与对照无差异。研究结果不一致可能与研究对象、检测方法不同有关。本研究结果支持精神分裂症血浆非酶抗氧化能力下降假说。非酶抗氧化体系浓度下降，表明机体抗氧化能力受损，自由基不能被及时清除，造成细胞膜的损伤，进而形成各种精神病理症状［14-15］。按性别分组分析显示，男性患者白蛋白、尿酸浓度及女性患者白蛋白浓度仍低于各自的对照组。而无论男性或女性患者，总胆红素与对照均无差异，但直接胆红素高于对照，间接胆红素低于对照，这一现象尚未见于其它相关报道，可能反映精神分裂症患者胆红素含量平衡紊乱，该结果有待进一步探讨。本研究中患者组男性各项非酶指标均高于女性，对照组男性仅尿酸高于女性，与李艳丽等［3］结果并不完全一致，可能与李艳丽等［3］研究的样本量相对较小（患者组仅55例）及精神分裂症异质性特征等有关。本研究还显示，偏执型患者组总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均低于非偏执型患者组。国外Rajiv等［16］报道，偏执型患者与非偏执型患者比较，总胆红素、间接胆红素浓度无差异，本研究结果与之相矛盾，与研究对象处在疾病不同阶段可能有关，Rajiv等［16］报道中研究对象为服药的慢性精神分裂症患者。

表3　患者治疗前后血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度（±s）

表3　患者治疗前后血清白蛋白、胆红素、尿酸浓度（±s）

1）与治疗前比较，经Wilcoxon检验，P＜0.05；2）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.05

组别治疗前治疗后n 138 138白蛋白（g/L）44.7±3.5 45.3±4.9总胆红素（μmol/L）16.1±7.4 11.7±4.71）直接胆红素（μmol/L）5.1±3.0 3.7±2.71）间接胆红素（μmol/L）10.7±6.2 7.7±3.11）尿酸（μmol/L×102）3.3±1.0 3.0±0.92）

近年有研究报道非典型抗精神病药物影响抗氧化物浓度，且浓度的变化与疗效相关［6］。国内程敏锋等［8］报道首次住院的精神分裂症患者经喹硫平治疗4周后，血浆白蛋白、总胆红素和尿酸水平均降低，奥氮平治疗后白蛋白、尿酸水平无变化，总胆红素水平下降。温盛霖等［7］报道利培酮治疗4周后血清白蛋白和总胆红素水平低于治疗前。本研究显示利培酮治疗10周后，患者尿酸、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素浓度均低于治疗前，白蛋白浓度无明显变化，与上述研究结果大部分一致，可能说明首发急性期患者通过利培酮治疗，氧化应激损伤得到缓解，自由基产生减少，机体通过自身调节，使部分抗氧化物浓度相应减少，维持内环境平衡。本研究与文献［7-8］结果不完全一致可能与患者入组标准、入组时服药情况、治疗时间长短等不一致有关。本研究还显示，患者治疗前尿酸浓度与治疗前后PANSS总分减分值相关联，是否预示治疗前尿酸浓度可作为药物疗效的预测指标有待进一步验证。

本研究不足之处主要在于首发精神分裂症定义为病程不超过5年，入组标准相对较宽松，其次患者饮食及运动量没有量化评估，此外尚不能完全排除药物及患者兴奋症状的影响，最后是仅检测非酶体系，而酶促体系，如SOD、谷胱甘肽过氧化酶等在自由基代谢中也发挥至关重要作用。今后有必要就利培酮对精神分裂症整体抗氧化体系影响进行进一步研究。

［1］Reyazuddin M，Azmi SA，Islam N，et al.Oxidative stress and level of antioxidant enzymes in drug-naive schizophrenics［J］. Indian J Psychiatry，2014，56（4）:344-349.

［2］陈大春，李艳丽，杨可冰，等.首发精神分裂症患者超氧化物歧化酶丙二醛及S100B蛋白的研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2010，36（11）:645-648.

［3］李艳丽，谭云龙，杨甫德，等.首发未服药精神分裂症患者血浆非酶抗氧化物浓度分析［J］.中国神经精神疾病杂志，2011，37（2）:80-83.

［4］陈大春，修梅红，王宁，等.利培酮对精神分裂症首次发病患者超氧化物歧化酶丙二醛及S100B蛋白的影响［J］.中华精神科杂志，2010，43（1）:19-23.

［5］Raffa M，Mechri A，Othman LB，et al.Decreased glutathione levels and antioxidant enzyme activities in untreated and treated schizophrenic patients［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（7）:1178-1183.

［6］Zhang XY，Zhou DF，Shen YC，et al.Effects of risperidone and haloperidol on superoxide dismutase and nitric oxide in schizophrenia［J］.Neuropharmacology，2012，62（5-6）:1928-1934.

［7］温盛霖，程敏锋，王厚亮.利培酮和奥氮平对精神分裂症患者血浆非酶类抗氧化物水平的影响［J］.中国临床药理学与治疗学，2011，16（9）:1039-1041.

［8］程敏锋，温盛霖，王厚亮.齐拉西酮和喹硫平对急性期精神分裂症的疗效和血浆非酶类抗氧化物水平的短期影响［J］.中国新药与临床杂志，2013，32（1）:55-58.

［9］Lieberman JA，Phillips M，Gu H，et al.Atypical andconventional antipsychotic drugs in treatment-naive first-episode schizophrenia:a 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine［J］.Neuropsychopharmacology，2003，28（5）:995-1003.

［10］Pacher P，Beckman JS，Liaudet L.Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease［J］.Physiol Rev，2007，87（1）:315-424.

［11］Kutzing MK，Firestein BL.Altered uric acid levels and disease states［J］.J Pharm Exp Therapeutics，2008，324（1）:1-7.

［12］Guerreiro S，Ponceau A，Toulorge D，et al.Protection of midbrain dopaminergic neurons by the end-product of purine metabolism uric acid:potentiation by low-level depolarization［J］. J Neurochem，2009，109（4）:1118-1128.

［13］温盛霖，程敏锋，王厚亮，等.精神分裂症患者血清白蛋白尿酸胆红素和谷酰转肽酶水平的研究［J］.中华临床医师杂志（电子版），2012，6（19）:5922-5925.

［14］Matsuzawa D，Hashimoto K，Hashimoto T，et al.Association study between the genetic polymorphisms of glutathione-related enzymes and schizophrenia in a Japanese population［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2009，150B（1）:86-94.

［15］Do KQ，Cabungcal JH，Frank A，et al.Redox dysregulation neurodevelopment and schizophrenia［J］.Curr Opin Neurobiol，2009，19（2）:220-230.

［16］Rajiv R，Milanduth K，Jayakumar M，et al.Association between unconjugated bilirubin and schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2011，189（3）:480-482.

Effect of resperidone treatment on serum levels of nonenzymatic antioxidant in drug-naïve first-episodeschizophrenic patients.

CHEN Dachun，ZHANG Rongzheng，CHEN Ke，XIX Meihong，GUO Yicheng，ZHANG Xiang-yang.Beijing Huilongguan Hospital，Bejing 100096，China.Tel:010-62715511.

Objective To explore the effect of resperidone treatment on serum levels of nonenzymatic antioxidant in drug-naïve first-episode schizophrenic patients.Methods One hundred and sixty one schizophrenic patients and forty two normal controls matched for sex and education were recruited.The patients were treated with risperidone.Positive and negative syndrome scale（PANSS）were used to estimate the clinical effects.Serum albumin，bilirubin and uric acid levels were detected in the patients before and after 10-week treatment with risperidone and in normal controls.One hundred and thirty eight patients with schizophrenia had finished the study.Results Albumin and once uric acid levels were significantly lower in patients compared to the controls（allP＜0.05）.Direct bilirubin levels was higher in patients than in the controls（P＜0.05）.Indirect bilirubin level in patients was lower comparing to the normal controls（P＜0.05）.Uric acid，total bilirubin，direct and indirect bilirubin levels were significantly decreased after treatment（allP＜0.05）.The reduction in the PANSS total score from baseline to week 10 were associated with uric acid at baseline（β=0.27，P＜0.01）.Conclusions Reperidone may decrease nonenzymatic antioxidant levels in first-episode schizophrenic patients.Some antioxidant levels at pre-treatment may be associated with improvement of psychopathological symptoms.

First-episode schizophrenia Antioxidant Free radicals

R749

A

2015-04-27）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.09.002

☆ 美国国立精神卫生研究所（NIMH）资助项目（编号：H-22473）

*北京回龙观医院（北京100096）