朱茜，宁忠平，武英彪，李新明

（上海市浦东新区周浦医院，上海201318）

硝苯地平控释片对氯吡格雷抗血小板功能的影响*

朱茜，宁忠平，武英彪，李新明

（上海市浦东新区周浦医院，上海201318）

目的观察合并高血压病的经皮冠状动脉支架植入（PCI）术后患者服用硝苯地平控释片降压对氯吡格雷抗血小板功能的影响。方法将600例合并有高血压病的PCI术后双联抗血小板患者分为治疗组283例和对照组317例，采用比浊法检测血小板最大聚集率（MPAR）。结果治疗组的MPAR显著高于对照组（P＜0.01）；但随访12个月后，两组患者的不良心脑血管事件（MACCE）发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论硝苯地平控释片可降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，但不增加PCI术后患者的临床MACCE发生率。关键词：硝苯地平控释片；氯吡格雷；药物相互作用；经皮冠状动脉支架植入术；心脑血管不良事件

高血压病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的患者发病率高，硝苯地平控释片是临床常用的通过肝细胞色素P450（CYP 450）3A4代谢的降压药物［1］。冠心病患者经皮冠状动脉支架植入术（PCI）后需常规进行阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗。氯吡格雷为无活性的前体药物，通过肝CYP 450代谢后，15%转化为活性药物，故抑制肝P450酶的药物可能降低氯吡格雷活性。已有研究证实，阿托伐他汀通过CYP 450 3A4途径代谢后，可竞争性抑制氯吡格雷的抗血小板活性［2］。硝苯地平控释片也可能存在潜在的降低氯吡格雷抗血小板功能的作用。近年来，有研究通过检测PCI术后患者的血小板功能发现，钙离子拮抗剂（CCBs）可降低氯吡格雷的抗血小板聚集功能，但相关研究样本均小，且研究对象未特定于一种CCBs。另外，CCBs与氯吡格雷合用后是否增加临床主要不良心脑血管事件（MACCE）的发生率，不同研究得出的结论相反［3-6］。本研究中探讨了硝苯地平控释片对氯吡格雷抗血小板功能的影响，并随访12个月，比较MACCE发生率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2014年8月医院行PCI术后阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的冠心病患者600例。本研究获得我院伦理委员会同意，所有患者均签署知情同意书。排除标准：已知阿司匹林或氯吡格雷过敏；胃肠道出血；1周内外科手术史；1年内脑出血史；严重肝功能不全；血小板计数不超过100×109/L或不低于450×109/L；使用华法林、噻氯匹定、西洛他唑、除阿司匹林外的非甾体抗炎药、质子泵抑制剂（PPI）和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。根据入选患者是否服用硝苯地平控释片分为治疗组283例和对照组317例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

治疗方法：治疗组患者给予阿司匹林片（德国拜耳医药保健有限公司，批号为BJ16502，规格为每片100mg）100mg/d口服，联合氯吡格雷片（中国深圳信立泰药业股份有限公司，批号为AA20121002，规格为每片25mg）75mg/d口服。双重抗血小板治疗超过5 d，同时口服硝苯地平控释片（中国上海现代制药股份有限公司，批号为C121103，规格为每片30mg）30mg/d，治疗超过7 d；对照组患者仅给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，但未接受硝苯地平控释片治疗。

血样采集及仪器与试药：抽取患者的外周静脉血样，置3.8%的枸橼酸钠（1∶9）抗凝管中。PACK-4四通道血小板聚集仪（Helena Laboratories，美国），振荡混匀器，BD抗凝管；二磷酸腺苷（ADP，Sigma-Aldrich Co.LLC.，美国）。

比浊法测定血小板聚集功能：取外周静脉血样本3.6mL，置含0.4mL 3.8%枸橼酸钠的塑料管，混匀，以100×g离心1min，取出上层富含血小板血浆，再将剩余标本以1 500×g离心10min后取出上层含血小板血浆，以10μmol/LADP为诱导剂，采血后3 h内血小板聚集仪上测定血小板最大聚集率（MPAR）。

随访心脑血管事件：入选患者均随访至PCI术后12个月，随

2 结果

采用比浊法检测ADP（10μmol/L）诱导的MPAR，治疗组MPAR为（45.3±21.12）%，明显高于对照组的（38.7±12.35）%（P＜0.05），结果见图1。其中虚线代表比浊法测定的截止值（61%）使用比浊法测得的血小板反应数值大于75%的患者，被认为存在“较高的残存血小板活性”。MACCE发生率比较见表2。访方式包括门诊复查、再住院和（或）电话随访，记录随访期间发生的MACCE事件，包括心源性死亡、卒中、非致死性心肌梗死、支架内血栓形成、紧急靶血管重建率（PCI、冠脉搭桥术＜CABG＞）。

1.3 统计学处理

图1 血小板最大聚集率的箱框图

表2 两组患者随访12个月后主要心脑血管不良事件发生情况比较［例（%）］

3 讨论

冠心病PCI术后患者使用阿司匹林（100mg/d）联合氯吡格雷（75mg/d）的双重抗血小板治疗是目前的标准治疗方案。常规剂量氯吡格雷的患者中，有4.2%～31%出现氯吡格雷抵抗，即对氯吡格雷无反应或低反应，不能达到预期的抗血小板聚集效果，与再发心血管不良事件直接相关［7］。导致氯吡格雷抵抗的原因很多，包括氯吡格雷剂量、在体内的吸收和转化情况、ADP数量增加、P2Y12受体数量增加、遗传基因因素及药物与药物之间的相互作用等，但目前尚无定论。既往研究发现，不同的CCBs可能通过竞争性抑制肝CYP 450酶3A4导致氯吡格雷抵抗［3-4］。也有学者将服用氯吡格雷患者的血样在体外与不同CCBs进行孵化，发现血小板功能并未受到抑制，提示CCBs并非通过直接的途径来抑制氯吡格雷的，而可能是通过代谢产物对活性氯吡格雷产生了抑制。CCBs分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，虽然均通过肝CYP 450 3A4代谢，但各种药物相互之间并无类似效应，故CCBs相互作用是否会引起不良临床结局也未可知。

本研究中排除了不同CCBs之间的药物自身差异，选择硝苯地平控释片这一临床治疗高血压病合并冠心病常用药物，采用比浊法，即透光聚集法（LTA），证实了服用硝苯地平控释片可抑制氯吡格雷抗血小板聚集作用。该检测于氯吡格雷治疗5 d后进行，为保证氯吡格雷在体内药物浓度已达稳态，在该剂量下的抗血小板聚集的作用已最大化。

目前，检测血小板功能的方法多样，比浊法仍是金标准，其检测原理为利用诱导剂诱导激活血小板富集于血浆后，测定所激活血小板间的聚集程度。既往研究表明，比浊法所测得血小板最大聚集率与临床结局相关性良好，故本研究中选择以该方法测定血小板聚集功能。此外，可用于检测血小板聚集的方法还包括剪切诱导血小板聚集测定法、散射性粒子检测法、全血电阻抗法、血小板计数法、微量反应板法等。对于测定氯吡格雷活性的方法，细胞内信号法检测血小板血管扩张剂刺激磷蛋白（VASP）磷酸化程度被认为是最特异的方法［8］。基于血小板ADP激活途径最终通过环磷酸腺苷（cAMP）促进VASP磷酸化，氯吡格雷特异性阻断ADP与血小板膜上P2Y12受体结合而抑制VASP磷酸化，前列腺素El（PGE1）则促进VASP磷酸化的原理，该方法根据静息态（PGE1）和激活态（PGE1+ADP）时矫正的血小板几何学平均荧光强度（MFI）计算血小板反应指数（PRI）［9-11］。此法虽特异性好，但操作相对复杂，检测成本高，与临床事件发生率的关系并不明确。

两组患者均随访12个月，两组患者的MACCE发生率无显著性差异，可能因为氯吡格雷抗血小板聚集作用的抑制程度不足以导致临床不良事件的发生。本研究结果显示，治疗组的血小板最大聚集率明显高于对照组，但并未超过截止值61%，提示治疗组血小板聚集率升高，但其残存血小板活性仍低，不足以导致临床不良事件发生。可能是硝苯地平控释片降低心脑血管事件的作用与其导致氯吡格雷抵抗的作用互相抵消。或者可能是由于血小板功能检测方法不准确所致，虽然比浊法是目前临床最常用的检测方法，但其仍具有易受多种因素影响和可重复性差的局限性，更直接的证据应是评估血清中氯吡格雷的血药浓度，但氯吡格雷有效成分在血浆中的浓度非常低，一般低于可检测的最低浓度（0.25 ng/mL）［11］。血小板在动脉血栓形成过程中的作用十分复杂，血小板聚集仅是其中一部分，血小板未知的作用也会影响临床结局。

本研究中虽然排除了CCBs不同药物间的差异，选择硝苯地平控释片为研究对象，以比浊法测定，并尽量增大样本量，但仍不能规避检测方法本身易受多种因素影响及样本非多中心数据的局限性。实验室数据与临床随访结局并不一致。基于这2种药物联用的广泛性，需更深入广泛地探讨不同CCBs药物对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响。

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Influence of Nifidipine Controlled-Release Tablets on Anti-Platelet Function of Clopidogrel

Zhu Qian，Ning Zhongping，Wu Yingbiao，Li Xinming
（Shanghai Pudong New Area Zhoupu Hospital，Shanghai，China 201318）

Objective To observe the influence of Nifidipine Controlled-Release Tablets（NCT）on the anti-platelet function of Clopidogrel on patients who accepted percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods Totally 600 patients with hypertension who accepted doublet anti-platelet treatment after PCI were divided into the treatment group and the control group.The maximal platelet aggregation rate（MPAR）was examined by turbidimetry method.Results Compared to the non-NCT group，The MPAR of treatment group was significantly higher than the control group（P＜0.01）；However，the incidence of MACCE was similar between the two groups after one year follow-up（P＞0.05）.Conclusion NCT can decrease the anti-platelet aggregation effect of clopidogrel by laboratory tests，but can′t influence the clinical prognosis of patients after PCI.

Nifidipine Controlled-Release Tablets；clopidogrel；drug interaction；PCI；adverse coronary and cerebrovascular events

R969.2；R972+.4；R973+.2

A

1006-4931（2015）22-0029-03

朱茜（1980-），女，硕士研究生，主治医师，主要研究方向为冠心病的诊治，（电子信箱）zhuqian2407@126.com；李新明（1962-）男，博士研究生，主任医师，教授，研究方向为心血管内科，（电子信箱）lixinming0824@126.com。

2015-07-28）

*上海市卫生局科研课题计划项目，项目编号：20124022；上海市浦东新区卫生系统优秀青年医学人才培养计划，项目编号：PWRq13-05。