翁秋燕　张昀赟　胡巧霞　王美华　陈季志　查　芹

司来吉兰治疗帕金森病的临床疗效观察

翁秋燕张昀赟胡巧霞王美华陈季志查芹★

目的 观察司来吉林治疗帕金森病（PD）的临床有效性及安全性。方法 采用开放性的自身治疗前后对照研究。对50例PD患者进行统一PD评分量表（UPDRS），10例患者直接给予司来吉兰治疗，40例患者在原药基础上加用司来吉兰治疗，疗程均为12周。予治疗后2、4、8、12周进行UPDRS评分评估治疗效果，同时评价安全性。安全性指标为实验室值、不良反应、心电图及血压。结果 50例患者经过司来吉兰治疗，44例有效，有效率为88%（44/50）。50例患者用药后在UPDRS 总评分，UPDRSⅠ精神、行为、情绪评分，UPDRSⅡ日常生活能力评分，UPDRSⅢ运动检查评分、震颤评分及肌强直评分，较用药前有不同程度的改善，其结果差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗期间未见明显严重不良反应。结论 司来吉兰有效改善PD患者的临床症状，副作用少，是一种安全有效的抗PD药物。

司来吉兰 帕金森病 统一帕金森病评分量表

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人常见的中枢神经系统变性性疾病，其是由于黑质致密区的多巴胺能神经元变性导致多巴胺神经递质减少引起。神经元变性减少的确切病因至今未明。经典的复方多巴替代治疗是目前PD最有效的药物。但是长期使用存在药物疗效减退、症状波动、运动障碍及精神症状等不良反应。单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂在临床上已应用多年，多数临床实验证实MAO-B安全有效，现司来吉兰多被临床应用于原发性PD的早期治疗及添加治疗。现将本院于2012年1月至2013年1月应用盐酸司来吉兰片治疗原发性PD患者进行报道。

1　临床资料

1.1一般资料 本文PD患者50例，其中男26例，女24例；年龄44～85岁，平均（63.2±11.0）岁。病程（5.6±3.6）年。根据Hoehn-Yahr分级标准，其中Ⅰ级19例、Ⅱ级13例、Ⅲ级8例、Ⅳ级6例、Ⅴ级4例，平均（2.3±1.3）级。纳入标准：50例患者均符合2005年我国原发性PD的诊断标准［1］。排除标准：各种继发性帕金森综合征及帕金森叠加综合征，近期临床症状控制稳定，精神分裂症，癫痫发作，痴呆，严重肝功能、肾功能不全，严重心功能不全，曾行脑部立体定向手术。10例患者单用司来吉兰（5mg/片，芬兰奥立安集团）治疗，其余40例患者均在原药基础上加用司来吉兰，40例患者均服用多巴丝肼片（美多芭，上海罗氏制药），18例患者合用金刚烷胺，5例患者合用安坦。其中美多芭剂量为125～187.5mg/次，3次/d，金刚烷胺剂量为100mg/次，2次/d，安坦片0.5～1mg/次，2～3次/d。50例患者均未使用多巴胺受体激动剂。

1.2治疗方法 所有患者均在原药基础上给予司来吉兰片，从小剂量2.5mg/d开始逐渐加量，根据患者疗效，逐渐递增至5～10mg/d，分早、中两次服用。根据患者临床疗效调整药物剂量，以最小有效剂量为维持剂量。每例患者均在用药前、用药物后2、4、8、12周按统一帕金森病评分量表（UPDRS）进行评分。观察指标包括：UPDRS 总评分，UPDRSⅠ精神、行为、情绪总评分，UPDRSⅡ日常生活能力总评分，UPDRSⅢ运动检查总评分、震颤（16、20、21项）评分、肌强直（22项）评分。整个临床观察时间为12周。

1.3疗效评定标准［2］采用以下公式，好转率=［（治疗前分值-治疗后分值）/治疗前分值］×100%。显著改善：治疗后分数减少＞原评分50%；中度改善：治疗后分数减少为原来评分的30%～50%；轻度改善：治疗后分数减少为原来评分的10%～30%；无效：治疗后分数减少＜原来评分的10%。安全性评价：治疗前及治疗后8周时进行血、尿常规、血生化、心电图检查。随访立卧位血压，治疗过程中随时观察记录用药的不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件。计量资料以（x±s）表示，计量资料以中位数和四分位间距表示M（Q1，Q3），用药前后UPDRS评分比较采用非参数统计秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1用药前后UPDRS评分比较 添加司来吉兰后2、4、8、12周UPDRS 总评分，UPDRSⅠ精神、行为、情绪评分，UPDRSⅡ日常生活能力评分，UPDRSⅢ运动检查评分、震颤评分及肌强直评分，均呈递减趋势，与用药前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。用药后评分分别为用药后UPDRS 总评分，UPDRSⅠ精神、行为、情绪评分，UPDRSⅡ日常生活能力评分，UPDRSⅢ运动检查评分、震颤评分及肌强直评分，为添加司来吉兰治疗后2、4、8、12周后上述评分的平均值，均较用药前有不同程度的改善，其结果差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.2UPDRSⅠ精神、行为、情绪评分 见图1。

图1　用药后精神、行为、情绪评分（UPDRSI）变化

2.3疗效评定 50例患者服用司来吉兰12周后，根据前文描述的方法对其进行疗效评定，显效改善12例（24%），中度改善22例（44%），轻度改善10例（20%），无效6例（12%）。

2.4临床用药情况 50例患者服用司来吉兰5～10mg/ d，40例患者服用美多芭375～1000mg/d，18例患者服用金刚烷胺100～200mg/d，5例患者服用安坦1～4mg/ d。其中用药过程中有2例患者服用美多芭剂量由1000mg/d减少至562.5mg/d，3例患者服用美多芭的剂量由750mg/d减至375mg/d。

2.5不良反应 患者加用司来吉兰后，出现恶心呕吐4例（8%），其中2例发生在加药第1周，应用潘多立酮缓解。另2例发生于司来吉兰从5mg/d加药至7.5mg/ d，停止加药后恶心呕吐缓解。1例（2%）患者出现幻觉，发生在加药第1周，未处理，持续4d后自行缓解。2例（4%）出现失眠，加用安定类药物有效。治疗8周时，患者的血、尿常规、血生化、心电图检查未见明显异常。随访期间未发现体位性低血压。

3　讨论

司来吉兰作为一种选择性的不可逆的MAO-B抑制剂，第1个被应用于PD的临床治疗，至今已20余年，有国外学者对它的临床作用进行再评价［3］。司来吉兰应用于PD早期，能改善临床症状，减少残疾率，延迟左旋多巴的应用［4］。在作为单药治疗PD之前，司来吉兰被用来与多巴丝肼合用治疗帕金森晚期患者。Myllyla等［5］研究发现，经过8周的司来吉兰10mg/d添加治疗，患者疾病相关的残疾、剂量依赖的现象均减少，同时可减少美多巴的使用剂量。

经过多年的临床应用及研究，司来吉兰治疗剂量的安全性已经得到肯定。由于对MAO-B的相对选择性，司来吉兰与“酪胺奶酪效应”无关。作为单药治疗，司来吉兰的不良反应主要有头痛（26%），失眠（11%），恶心（6%），乏力（2%），口干（2%），焦虑（0.5%）。与美多芭合用治疗，司来吉兰的不良反应包括：肌张力障碍增加（12%），情感高涨（55%），失眠（10%～32%），眩晕（21%），恶心（19%），乏力（18%），幻觉（2%～9%），感觉混乱（5%～10%）［6］。本研究的不良反应与上述总结相似，但发生率略低，可能与选择的人群及样本量偏小有关，需要进一步研究。司来吉兰的神经保护作用在众多的抗PD药物中最受关注。在细胞培养及动物模型中，它的神经保护作用已得到证实。动物实验提示司来吉兰的神经保护作用与MAO-B的抑制作用无关，而与其代谢产物的神经营养作用有关［7］。DATATOP是目前关于司来吉兰的最大的前瞻性、随机、对照的临床试验，用来评估司来吉兰和维生素E的神经保护作用［8］。尽管较多体外模型试验及临床试验已经证实，司兰吉兰具有神经保护及“疾病修饰作用”，但目前仍无一致性的结论［9，10］。另外，司来吉兰具有抗抑郁作用，对PD伴不同程度抑郁的患者具有良好的治疗作用［10］。

本研究是一项开放性的自身前后对照研究，50例PD患者在加用司来吉兰后，UPDRS 总评分，精神、行为、情绪评分，日常生活能力评分，运动检查评分、震颤评分及肌强直评分均较用药前改善。与国外研究［11］相似。提示司来吉兰无论作为单药治疗早期PD，还是作为晚期PD的添加治疗均有一定的临床疗效，且在整个用药过程中，不良反应轻微，患者多能耐受。特别是UPDRSⅠ精神、行为、情绪评分在用药后减少，考虑与运动功能改善及司来吉兰的抗抑郁作用有关。但本研究样本量偏少，且缺少对照，有待进一步研究。

1 蒋雨平,王坚,丁正同,等.原发性帕金森病的诊断标准（2005年）.中国临床神经科学杂志,2006,14（1）：40.

2 吴钢,林玮玮,王长连.普拉克索治疗帕金森病的临床疗效观察.中华神经医学杂志,2008,7（5）：97～98.

3 Giovanni Fabbrini, Giovanni Abbruzzese, Stefano Marconi, et al. Selegiline：A Reappraisal of its role in Parkinson Disease. Clinical Neuropharmacology, 2012, 35（3）：134～140.

4 Olanow CW,Hauser RA,Gauger L,et al.The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson's disease.Ann Neurol,1995, 38（5）：771～777.

5 Myllyla VV,Sotaniemi K,Maki-lkola O,et al.Role of selegiline in combination therapy of Parkinson's disease.Neurology,1996, 47（6）：200～209.

6 Heinonen EH,Myllyla V.Safety of selegiline（deprenyl）in the treatment of Parkinson's disease.Drug Saf,1998,19（1）：11～22.

7 Nagatsu T, Sawada, M. Molecular mechanism of the relation of monoamine oxidase B and its inhibitors to Parkinson's disease： possible implication of glial cells.Neural. Transm,2006,71：53～65.

8 Parkinson Study Group.Effects of tocopherol and deprenyl on t-he progression of disability in early Parkinson's disease.N Engl J Med,1993, 328（3）：176～183.

9 Teo KC, Ho SL. Monoamine oxidase-B（MAO-B） inhibitors：implications for disease -modification in Parkinson's disease. Translational Neurodegeneration, 2013,2（1）：19.

10 Yuji Kitaichi1,Takeshi Inoue1,Nobuyuki Mitsui1,et al. Selegiline remarkably improved stage 5 treatment-resistant major depressive disorder：a case report. Neuropsychiatric Disease and Treatment,2013, 9：1591～1594.

11 Palhagen S,Heinonen E,Hagglund J,et al. Swedish Parkinson Study Group. Selegiline slows the progression of the symptoms of Parkinson disease.Neurology,2006,66（8）：1200～1206.

Objective To study the clinical effect and safety of selegiline in the treatment of patients with Parkinson's disease（PD）at the early and advanced stage. Methods The open-label self-control study was performed. Fifty patients with PD were treated with selegiline for 12 weeks and evaluated by Unifi ed Parkinson's disease Rating Scale（UPDRS）before and after the treatment. 10 of them were treated with selegiline only，while the rest 40 patients were treated with selegiline and other anti-PD drugs. All the 50 cases received follow-up at the week 2，4，8，12 to evaluate the therapeutic effect. The laboratory indexes，adverse effects，electrocardiogram and the blood pressure were also observed to evaluate the safety of the selegiline. Results After the treatment，the symptoms of the PD patients were alleviated in 44 patients，with a total effective rate of 88%. The scores of UPDRS，mental symptoms（UPDRSⅠ），daily activities（UPDRSⅡ），motor function（UPDRSⅢ），trembling and myotonia were statistically signifi cantly lower than those before selegiline treatment（P＜0.05）.The adverse effects in selegiline treatment was mild. Conclusions It is proved that selegiline is a safe and effective drug for PD both at early and advanced stages.

Selegiline Parkinson's disease Unifi ed Parkinson's disease Rating Scale（UPDRS）

315000 宁波大学医学院附属医院神经内二科*通讯作者