邓雯，谢果，，杨泽锐，，成金乐*

(1.国家中医药管理局中药破壁饮片技术与应用重点研究室，广东 中山 528437；2.广东省破壁粉粒工程技术研究开发中心，广东 中山 528437；3.电子科技大学 中山学院，广东 中山 528402；4.广州中医药大学 中药资源科学与工程研究中心 岭南中药资源教育部重点实验室，广东 广州 510006)

·综述·

中药破壁饮片安全性研究进展及思考△

邓雯1，2，谢果1，2，3，杨泽锐1，2，4，成金乐1，2*

(1.国家中医药管理局中药破壁饮片技术与应用重点研究室，广东 中山528437；2.广东省破壁粉粒工程技术研究开发中心，广东 中山528437；3.电子科技大学 中山学院，广东 中山528402；4.广州中医药大学 中药资源科学与工程研究中心 岭南中药资源教育部重点实验室，广东 广州510006)

本文初步总结了影响中药破壁饮片安全性的潜在风险因素，并对中药破壁饮片安全性研究的进展进行综述，就其存在的问题进行了思考及探讨，并提出破壁饮片安全性研究需要重点深入探索重复给药毒性、对胃肠道组织影响、不同剂量对肠道菌群影响的变化规律、安全性评价方法研究等关键要点，以期进一步推动破壁饮片安全性研究的深入开展。

中药破壁饮片﹔安全性﹔进展﹔思考

中药破壁饮片是广东省中药破壁粉粒工程技术研究开发中心(依托中山市中智药业集团有限公司)开发出的新型中药饮片。中药破壁饮片因其均匀性高、药材利用率高、全成分利用及应用便捷等性能特点逐渐成为了中药饮片领域的研究热点之一[1]，研究方向主要包括中药破壁饮片的安全性、质量标准、药效学以及临床研究等方面。其中，安全性研究逐渐成为中药破壁饮片研究的重点方向。本文初步分析了中药破壁饮片的特点及影响中药破壁饮片安全性的潜在风险因素，对已开展的各种安全性研究进行总结，为临床安全合理使用破壁饮片提供参考与依据。此外，由于业内专家对中药破壁饮片安全性研究方法和内容存在不同的意见，因此本文重点分析了以往研究中存在的问题，并提出了破壁饮片安全性研究需要重点深入探索的关键要点，以期引起业内专家的关注与指导，进一步推动破壁饮片安全性研究的深入开展。

1 中药破壁饮片的定义及特点

中药破壁饮片[2](以下简称破壁饮片)是通过现代粉碎技术将传统中药饮片加工至D90<45 μm(300目以上)的粉体，再经过不添加成型技术制成的30～100目的均匀干燥颗粒状饮片。产品主要特性包括：①均匀性高，传统中药饮片多为植物药，植物不同的部位组织中物质组分种类和比例存在较大差异，导致其均匀性差。经过破壁粉碎处理，同一批药材的不同组织、部位高度混合匀化，实现了批内产品的物质基础均一可控，解决了传统中药饮片品质不均的问题。②药材利用率高，传统饮片经过破壁处理，有效成分充分而快速溶出，药材利用率大幅度提高。此外，破壁饮片可混悬全成分服用，传统饮片由于煎煮过滤随药渣损失掉的成分，以及不能溶解于水中的脂溶性成分都可以被充分利用，进入体内的有效成分种类和含量均能增加，也使得其生物利用度有所提高。③服用方式多样化，破壁饮片既可搅拌后服用混悬液或者直接冲泡服用，也可煎煮服用，既适应现代快节奏的要求，也可满足传统应用方式的要求。④中药饮片全成分保留，破壁饮片仅改变了传统饮片的外观形态，中药饮片的全成分完全保留，未改变原传统饮片的性味归经和功能主治，是中药饮片粉末应用的延伸，保留了中药饮片的传统属性。⑤单方与灵活组方兼顾，破壁饮片保持单味入药的使用形式，既可单味应用，也可组方应用，保持了中医药辨证施治、临证加减的用药特性。破壁饮片及其技术既是传统中药粉末应用的创新发展，也完全符合传统中医药理论，遵循中医药自身规律，保留了中医药特色。

2 影响破壁饮片安全性的潜在风险因素分析

破壁饮片具有鲜明的技术特点和应用优势，是传统饮片的有益补充形式。但是破壁饮片作为一种新型饮片，存在一些影响其安全性的潜在风险因素。

2.1外源性有害物质的污染

影响破壁饮片安全性的潜在风险因素之一是外源性有害物质的污染，主要包括农药残留、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、二氧化硫、微生物等。这些有害物质主要来源于中药材产地环境、种植过程、采收加工、储藏运输以及饮片加工炮制、破壁饮片生产等整个产业加工链中的各个环节。目前，国际上对中药安全性指标尤其是农残、重金属的限度控制十分严格，许多国家对进口中药材及其中成药中的重金属和农药残留的含量均有明确规定[3]。国内方面，《中华人民共和国药典》对重点或大宗中药饮片品种如西洋参等安全性指标进行了限度控制[4]，国家商务部颁布了《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》以控制相关安全性指标[5]。

中药冲泡服用或者粉末全成分服用的临床应用方式，增加了外源性有害物质进入人体的潜在风险。首先，针对冲泡服用的方式，由于省略了煎煮过程，使微生物进入人体的几率明显提高。其次，全粉末服用的方式使药物中的各种成分包括外源性有害物质进入体内的机会大增，产生安全性问题的风险提高。因此，有必要建立严格的破壁饮片质量标准，针对此类物质的含量限度进行控制，确保临床用药安全。

2.2内源性毒性物质的释放

影响破壁饮片安全性的第二个潜在风险因素是中药本身包含的内源性毒性物质的释放，主要包括两类：一是毒性中药与近年来发现有毒性成分或引起不良反应的中药。包括历代本草中记载的有毒、有小毒中药，如川乌、马钱子等；又如近年来发现的含马兜铃酸的中药，如马兜铃、关木通等具有肾毒性，含有吡咯里西啶生物碱的中药，如千里光、款冬等具有肝毒性。这些有毒中药在世界上所引起的毒性事件也使得关于中药安全性的争论受到了广泛的关注[6]。二是因为细胞破壁而造成的潜在特殊成分的释放利用，形成了新的毒性或引起不良反应。是否存在一些品种，原本传统饮片煎煮或冲泡不出的成分因为细胞破壁后被溶出进而被人体吸收，从而引起一些不良反应？此外，破壁饮片混悬液服用，其进入人体并被吸收利用的物质基础既包括水溶性成分也包括脂溶性成分，与传统饮片水煎液相比，疗效是否会增强？或出现新的功效或是不良反应？目前，临床应用中尚未发现毒性增强或新的不良反应，但是应该重点关注。因此，破壁处理对普通中药以及有毒中药的内源性物质进入生物体的吸收利用改变及其影响，需要在后续的深入研究中得到详实的数据。

2.3临床用药剂量、周期以及应用方式的影响

由于粉碎工艺过程破坏了植物细胞壁，有效成分溶出的种类和溶出量都会有所提高，根据不同的适应症，破壁饮片临床应用剂量该如何设置才是安全范围，用药周期又该如何确定？长期应用是否会导致出现不良反应？这些问题需要相关的研究数据进行证实。

此外，有学者认为全粉末服用的方式有可能使破壁粉黏附在胃肠黏膜上，影响胃肠蠕动、黏膜吸收以及胃肠激素分泌，从而影响人体的消化吸收功能，引起一系列的安全性问题[7]。破壁粉体的全成分入药，对胃肠道微生态的影响以及胃肠道微生态系统对破壁粉体中各种成分的代谢所产生的影响进而对人体产生的作用，也是需要重点观察的安全因素。因此，破壁饮片全成分应用方式对于肠道的影响需要展开示范性深入研究分析后在临床上按规律分类指导应用。

3 破壁饮片已经开展的安全性评价研究

传统中药的安全性评价研究主要遵循毒理学研究的相关原则与技术方法[8]。目前，破壁饮片的安全性评价研究主要集中在单次给药毒性研究以及对胃肠道影响两个方面。

3.1破壁饮片单次给药毒性试验研究

毒理学研究是目前中药进行安全性评价的主要手段，包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验及安全药理学研究。近些年，大量文献报道了破壁饮片最大给药量法进行的单次给药毒性试验的进展[9-16]，并与传统饮片水煎液进行对比，汇总情况见表1。结果表明，破壁饮片并无明显的急性毒性作用，和传统饮片比较也无明显差异。

3.2破壁饮片对胃肠道影响的研究

人体胃肠道除了具有消化和吸收作用外，还对细菌、病毒和其他有害物质起到屏障和保护作用，但当外来有害物质作用较强时容易引起胃肠道黏膜屏障和胃肠道组织的损伤，从而导致肠道内细菌和内毒素位移，引起肠道功能紊乱[17]。项目课题组[18-20]开展了丹参和红景天破壁饮片对胃肠道微生态以及胃肠道组织影响的研究，实验采用混悬液给药方式，设计了高中低3个剂量组，观察期为14 d，并与传统粉末混悬液以及传统饮片水煎液对比。

表1 中药破壁饮片单次给药毒性试验结果

注：重点研究室技术资料来源于国家中医药管理局中药破壁饮片技术与应用重点研究室

破壁饮片对肠道菌群的影响研究结果显示：丹参破壁饮片1/8剂量组及常规饮片组双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加、肠球菌和肠杆菌数量则减少，差异有统计学意义(P<0.05)；高剂量破壁饮片组及传统粉末中4种菌均无统计学差异。PCR-DGGE表明丹参1/8剂量破壁饮片组的物种丰度和多样性指标均高于其他各组[18]。红景天1/8剂量破壁饮片组的肠球菌和大肠杆菌的数量比常规饮片组和传统粉末组少，而乳酸杆菌和双歧杆菌显著增加(P<0.05)。PCR-DGGE结果表明，红景天1/8剂量破壁饮片组肠道菌群的多样性系数(H)和物种丰度(S)高于其他各组，物种丰度(S)与正常组对比具有统计学意义(P<0.01)，与常规饮片组和传统粉末组相比具有统计学意义(P<0.05)，组内相似度也较高[19]。

破壁饮片对肠道菌群的影响研究结果显示：丹参各组胃肠道组织结构完整[20]。红景天正常组小鼠胃、回肠结构完整，黏膜层、黏膜下层、肌层及浆膜层等各层均完好，各层中特有结构基本完整，未见明显充血、水肿、炎细胞浸润，其他给药组中均回盲部和胃部均有少量炎细胞浸润和血管扩张充血的病变[20]。

研究结果提示，长期低剂量服用红景天和丹参破壁饮片会促进肠道益生菌(乳酸杆菌和双歧杆菌)的生长，抑制肠道致病菌(大肠杆菌和肠球菌)的生长，推测其可能具有调节肠道功能的作用，提示低剂量的破壁饮片对肠道菌群物种丰度和肠道功能有一定调节作用，破壁饮片及其应用方式、用药剂量对肠道有一定影响。丹参对胃肠组织无损伤作用，而红景天有致胃肠道组织损伤的作用，其破壁饮片的用药剂量及用药周期应该进一步探索，以避免长期用药带来的安全性问题。另外，不同种类的破壁饮片对于胃肠道的影响是随机还是有规律可循？详细影响程度等方面都需要后续全面系统的研究。

4 讨论

肖培根院士认为，现代中药是中药现代化、国际化的产物，它应具有“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)、“三便”(便于储存、便于携带、便于服用)等特点。破壁饮片保留了传统饮片的全成分，其有效性毋庸置疑，只有对其安全性问题有了明确认识并加以有效控制，才能使其真正走向国际化。虽然当前已经开展了一系列的安全性评价研究，也取得了阶段性的进展，但是仍存在以下关键性问题亟待进一步深入研究。

4.1开展破壁饮片重复给药的毒性研究

目前破壁饮片毒理学研究仅采用单次给药毒性实验，而由于服用方式的问题，一般是以破壁饮片能够顺利通过灌胃针头的剂量作为最大给药剂量，该条件下的剂量值与动物实际可承受的剂量相比偏低，无法得出比较精确的最大耐受量(MTD)和半数致死量(LD50)，且单次大剂量给药的方式，大部分活性成分因无法吸收被排除体外，无法体现正常剂量长期服用所产生的毒性效果，所得出的数据参考价值有限。因此，有必要开展重复给药毒性实验进行进一步积累数据，观察动物因连续给药而产生的毒性反应和严重程度，为临床提供无毒性反应的安全剂量范围。重复给药毒性试验可考虑用大鼠灌胃给药，设置3个剂量组，其中高剂量组应相当于临床剂量50倍以上，对于毒性中药应有部分动物出现明显毒性反应或死亡(死亡数不超过20%)，若因破壁饮片颗粒较大不容易给药，建议采用中间产品——破壁粉体进行试验，设计合适的观察周期进行试验，如有必要，还应在此基础上开展安全药理学研究，确认对中枢、呼吸、心血管三大系统的影响。

4.2从不同角度、不同层面深入开展破壁饮片对胃肠道组织影响的研究

目前，对于肠道组织的影响主要是通过病理切片来进行评价，但相关学术界人士对破壁饮片作用于胃肠道影响的方面还关注到由于破壁粉粒径非常微小，可能会长期黏附于肠道黏膜上，影响胃肠激素分泌以及胃肠蠕动等。因此，给动物连续灌胃给药后，不但需要观察器官的病理组织切片，还应关注破壁粉有否黏附、胃肠蠕动等功能有否改变、胃肠道激素水平是否发生变化等指标，但已有研究对此未涉及。因此在今后的研究中应该深入对其进行探讨。

4.3进一步确认不同剂量的破壁饮片对肠道菌群影响的变化规律

目前，破壁饮片对于肠道菌群的影响采用的方法为传统细菌培养法和PCR-DGGE相结合的方法，传统细菌培养法进行4种细菌的培养，结果发现低剂量破壁饮片能够促进益生菌的生长，抑制致病菌的生长；PCR-DGGE结果也表明小剂量的破壁饮片能使肠道菌群丰度以及多样性有所增加[18-20]，但是增加的细菌是何种类，还有待后续的实验进行验证，以此确认低剂量破壁饮片对肠道菌群是否产生正向调节作用以及中高剂量的规律性或个体性。

4.4破壁饮片的安全性评价方法需要专家共识

学术界及产业界关于破壁饮片安全性的评价方法目前尚未达成共识，专家学者一致认可破壁饮片的创新性，然而对于其安全性评价方法却存在分歧：部分专家认为应该参考台湾地区对待中药粉末的做法，把破壁饮片分为有毒和无毒两类，无毒的进行简单的评价方法，有毒的则按照新药临床前安全性研究的要求进行研究；另外其他专家则认为全部按照新药临床前安全性研究进行，不作分类。

5 展望

综上所述，展望未来，在破壁饮片安全性的后续研究中需要开展以下工作：首先，针对外源性有害物质，要建立更加严格、完善的质控标准，继续秉承从源头进行控制的理念，使破壁饮片真正成为绿色中药；其次，针对内源性安全性问题，应该根据目前研究中所存在的一些问题，同时结合破壁饮片的品种和应用方式，进行科学、合理的方案设计，明确用药剂量和周期；最后，要确认破壁饮片安全性评价所需开展的研究内容，并且在国内监管和研究领域尽快达成一致共识，阐明破壁饮片安全性的本质问题，为其临床安全使用提供理论依据。作为一种新型中药饮片，破壁饮片及其临床应用对中药饮片的安全性问题提出了新的挑战和研究方向，对以上问题的深入探讨将进一步揭示破壁饮片的科学本质，并为中药饮片的安全性研究提供新的理论基础。

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ReviewandReflectionsonSafetyResearchforUltrafineGranularPowderofHerbalMedicine

DENGWen1，2，XIEGuo1，2，3，YANGZerui1，2，4，CHENGJinle1，2*

(1.KeyLaboratoryofCell-brokenDecoctionPiecesTechnologyandApplicationofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Zhongshan528437，China；2.TheEngineeringtechnologyresearchandDevelopmentCenterofCell-brokenpowderofGuangdongprovince，Zhongshan528437，China；3.InstituteofZhongshan，UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Zhongshan528402，China；4.ResearchCenterofChineseMedicinalResourceScienceandEngineering，GuangzhouUniversityofChineseMedicine，KeyLaboratoryofChineseMedicineResourcesfromLingnan，MinistryofEducation，Guangzhou510006，China)

In this paper，risk factors of the safety and latest overseas developments of the safety research for the Ultrafine Granular Powder of Herbal Medicine(UGPHM)was summarized. Some key points and suggestions about the safety research for the UGPHM were also proposed which need to focus on exploring：①Repeated administration research for the UGPHM；②The research of impact of UGPHM on the gastrointestinal tract tissues；③The variation of impact of UGPHM with different dosage on the intestinal flora；④The research on evaluation method for the safety of UGPHM，which could promote the developments of the safety research for the UGPHM.

Ultrafine granular powder of herbal medicine；safety；review；reflection

广东省科学技术厅科技计划项目(2012A030100011)；澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室-中智药业集团中药质量研究联合实验室(中山组通【2014】124号)；中智药业集团院士工作站(中山组通【2014】124号)

*

成金乐，教授，研究方向：破壁饮片及产业化，创新中药研究与开发；Tel：(0760)85312928，E-mail：gdcjl9@126.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.12.027

2015-09-25)