冯阳，李广阔，李力，李水芹

养肝柔肝法对原发性胆色素结石患者胆汁成石性的影响

冯阳，李广阔，李力，李水芹

目的：通过观察养肝柔肝代表方剂养肝抑石汤对胆道探查术后患者血清中ALT、AST、AKP、GGT、TBA、TBIL、DB和胆汁中TBA、TBIL、UCB、UCB%、SOD、LPO、Ca2+等指标的影响，来考察养肝柔肝法能否抑制胆色素结石形成的趋势。方法：将符合纳入标准的住院患者随机分为治疗组和对照组，从术后第二天开始给予治疗组服用养肝抑石汤，共服用15天，对照组不服用任何中药，仅给予术后常规治疗。分别于术后第1天、第5天、第9天、第17天抽取两组患者血清及胆汁做生化检测。最后将检测结果做统计学分析。结果：与对照组相比，治疗组血清中：ALT、AST、AKP、GGT、TBA、TB、DB等指标在治疗中后期下降（p＜0.05）；治疗组胆汁分泌先达到稳态，胆汁中TB和TBA及SOD水平升高（p＜0.05），而UCB、UCB%和LPO下降；胆汁中Ca2+含量两组对比无显著差异。结论：养肝柔肝法能促进肝功能更快恢复，并且抑制胆色素结石形成的趋势。

养肝柔肝法；胆色素结石；胆汁；成石趋势；肝功能

胆道结石是我国胆道疾病中的常见病和多发病。近年来随着外科手术技术的改进，手术器械的进步，虽然胆道结石的治疗效果有了明显提高，但总的说来，疗效仍不满意，表现出外科手术难以取净，保守治疗难以溶净、排净，且手术并发症发生率和再手术率较高的特点。故探索具有防治胆道结石复发的新药，仍是现今胆道结石治疗的主要发展方向。传统中药治疗胆石病以疏肝利胆、祛湿退黄之法为经典；而近年来，则提出了可从滋阴益气、养肝柔肝之法治疗胆石病的新思路。本研究通过临床观察养肝柔肝代表方剂对胆道探查术后胆汁成分的影响，来探讨养肝柔肝之法对胆石病的防治作用。现详述如下。

1　资料与方法

1.1临床资料

选用符合《外科学》（供八、七年制研究生使用第2版）教材对原发性胆道结石、不全或完全胆道阻塞性黄疸的诊断，需要做胆道探查加T管引流术病人。随机分为养肝柔肝治疗组（A组）和空白对照组（B组），共80例病例进入观察，因术后出现较严重胃肠道反应1例、使用违禁药物1例，术中证实胆总管内结石为继发性的患者2例，术后T管排放胆汁不畅3例，共7例病例剔除。实际共有73例完成临床观察：A组38例，男23例，女15例，年龄31～65岁，平均年龄48.3；B组35例，男19例，女16例，年龄33～64岁，平均年龄46.2岁。两组在年龄，性别上均无显著性差异。全组病人均记录一般情况，进行术前肝功能检测（包括转氨酶类及黄疸指数等指标），统计学显示两组病人在术前肝功能表现上无显著性差异。

1.2观察用药

养肝抑石汤：由熟地黄、何首乌、当归、白芍、黄芪、陈皮、柴胡、甘草共八味组成。是在经典方“四逆散”（《伤寒论》）和“四物汤”（《仙授理伤续断秘方》）的基础上综合演变而来。

适合证型：肝气肝阴不足型。证见：胁下胀满或隐隐作痛，口干欲饮或伴口苦，纳谷不馨，食入作胀，神疲乏力，舌尖红刺，舌中有裂纹或苔光剥，边有齿痕，脉弦细。妇女可见经少、经淡等。全方八味药，紧扣养肝柔肝之要义，共奏补血养阴之功。

1.3方法

剂型采用免煎中药的形式。治疗组术后第2日肠道功能有所恢复后，开始服用。方式为口服，每日将一剂免煎中药用开水冲调成约200毫升液体状态，分3次服完。1日1剂，共15剂。分别在术后第1日、术后第5日、术后第9日、术后第17日晨起收取适量清洁胆汁送检；而对照组不服用中药，收取胆汁的时间与治疗组收取时间相对应。血清采集时间和胆汁收集时间同步完成。

1.4统计学处理

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。根据不同的变量特征选择统计分析方法，定量资料组间比较采用成组t检验，组内采取配对t检验，定性资料比较采用卡方检验。所有统计计算用SPSS12.0版统计分析软件进行。

2　结果

观察结果见表1、表2、表3。降低，虽UCB两组无明显变化，但A组UCB%却因TBIL的降低而下降；A组中胆汁酸排放量从术后第9天到17天开始相比B组有所升高，差异有统计学意义。

表1　术后血清肝功能指标检测对比（x±S）

表2　胆汁中部份胆盐含量检测对比（x±S）

表3　胆汁Ca2+和氧自由基（x±S）

3　讨论

3.1养肝柔肝的中医基础理论

3.1.1胆石病的病机研究 胆石病属“胁痛”、“腹痛”、“黄疸”、“胆胀”和“结胸发黄”等辩证范畴。静止期一般归属于“胁痛”、“腹痛”，辩证多为肝气肝阴不足；急性发作期则归属于“黄疸”和“结胸发黄”，辩证多为肝胆湿热蕴结。根据笔者多年来的临床工作经验发现：胆石病患者多处于静止期，辩证多为肝阴不足。

而胆道术后残留、复发结石中医辩证亦多属肝阴不足，理由如下：（1）胆结石发生与年龄有关，年龄越大，结石患病率越高。这主要与肝之精气衰少，肝之形体改变有关。《内经》认为“年四十而阴气半也”；“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始灭”（《灵枢•天年》）。（2）手术直接伤及人体脏腑及经络气血，正气受损，则生津不足，阴液匮乏；津血同源，血亏必致阴虚，导致肝阴伤，肝之体用俱损。（3）术后的T管引流，大量胆汁丢失，若引流时间较长，肝之阴津必为之耗伤。以上三因合至，故谓之胆道术后的病人易存在肝阴不足之证。据临床观察，胆道术后肝胆管残留结石患者中，肝阴不足者占77.72%［1］。

朱氏［2］根据以上理论，提出胆石病本源在于肝，进而提出“胆病从肝论治”的治疗思想。该思想也为本临床观察实验的指导思想。

3.1.2本方方解 方中重用熟地黄、何首乌，二者味甘，性微温，同归肝、肾经，主补血气，滋肾水，益真阴，有收敛精气，养血益肝之功效（《本草纲目》）。二者共为君药。当归味甘，性辛、温，归肝、心、脾经；白芍味甘，微寒，归肝、脾经。当归、白芍养血和营，助熟地滋养心肝，皆为臣药；而黄芪味甘，归脾、肺经，与当归同用可补气生血，与白芍、甘草等配伍亦可补气温中，以散中焦虚寒。黄芪亦为臣药。柴胡入肝胆经，升发阳气，疏肝解郁，透邪外出，与何首乌和白芍合用以补养肝血，条达肝气，可使柴胡升散而无耗伤阴血之弊。陈皮归脾、肺经，为轻清之品，可行气止痛，健脾和中。柴胡、陈皮合用可疏肝解郁，条达气机，使肝体健，肝用正常。二药同为佐药。甘草为使，益气和中，调和诸药。全方八味药，紧扣养肝柔肝之要义，共奏补血养阴之功。

3.1.3部份中药促进肝功能恢复的药理研究 如贺江平［3］通过用α-萘异硫氰酸酯造成大鼠胆汁郁积模型，用赤丹退黄颗粒和熊去氧胆酸对照，发现赤丹退黄颗粒消退黄疸除利胆作用外，与降低血栓素B2，加强TBIL代谢，改善肝脏病理等有关。而陈筠［4］等则用皮下注射洁霉素制造豚鼠胆色素结石模型来观察加味茵陈蒿汤对胆色素结石的疗效，发现加味茵陈蒿汤能有效去除胆色素结石，降低血清中胆红素水平，有效保护肝功能。还有部分学者则直接观察中药对肝细胞的保护作用。如王贵娟［5］等用CCL4造成小鼠肝损伤，分别用黄芪、川芎嗪和黄芪配伍川芎嗪组考察对小鼠肝细胞的保护作用，发现黄芪配伍川芎嗪组能明显降低血清ALT活性，提高SOD、GSH活性，其保肝的作用优于单味药。邹公民［6］等用同样的实验方法，证实了疏肝化瘀汤通过减低受损伤小鼠血清中胆红素和转氨酶来起到对受损伤肝的保护作用。另外一些学者直接对胆道探查术后患者给予中药干预，为中药的临床有效性提供更直接的证据。马向前［9］等对胆道探查术后患者以大黄、黄连、黄芩为主，连同其它7味中药组成经验方剂，证明了清、补、柔等法对胆色素结石形成的抑制作用。而许阳贤［8］等则用同样的方法给予患者白芍、首乌为主的方剂干预，通过随机对照发现养肝利胆方对于胆石形成有抑制作用。

3.2中药养肝抑石汤抑制胆色素结石形成趋势的机制

3.2.1胆色素结石形成机制讨论 形成胆色素结石的原因较多，归纳有如下几点：（1）细菌和寄生虫感染。（2）低蛋白饮食。（3）胆管炎和胆汁淤积。（4）遗传和环境因素。（5）一些生化/代谢缺陷。但是，形成结石的具体机制还不是十分清楚。从国外学者提出的β-葡萄糖醛酸酶学说［9］到我国学者提出的沉淀—溶解平衡理论［10］，从侧重于有害物质损伤细胞的氧自由基学说［11］到侧重于细胞电生理功能改变的钙稳态理论［12］，都不能够完美的解释胆色素结石形成的机制。新的成石理论已逐渐将结石形成和肝脏整体功能相结合，如孔静［13］等试图从基因水平证明胆色素结石与肝细胞胆小管侧膜转运蛋白的表达之间具有一定的相关性。

目前，大家普遍认胆色素结石的形成是多因素共同作用的结果，病理性胆汁的产生是成石的必要条件。当肝功能受损，造成所分泌的胆汁中各成份比例失调，如胆汁中胆汁酸减少、游离胆红素增加，Ca2+增加，并出现较多促发产生结石沉淀的物质（如氧自由基，糖蛋白、内源性或外源性β-Gase等），以及胆道内偏向酸性环境时，胆红素钙可形成更多的结晶，乃至成为难溶性结石；但当肝功能得以改善，分泌的胆汁趋于正常化时，胆红素钙则不易形成结晶，或结晶易于向溶解的方向偏移。

3.2.2养肝抑石汤防止胆色素结石的作用及其机制 养肝抑石汤能防止肝损伤，改善肝细胞功能，使肝脏分泌胆汁逐渐趋于正常，从而抑制胆色素结石的形成趋势，其可能通过如下作用与机制：

血清：养肝抑石汤治疗组相较于对照组能更快的降低胆道手术患者术后血清中门东氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、谷氨酰氨基转移酶、总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素，表明了对减轻肝细胞损害，促进肝细胞代谢功能的恢复具有明显的作用。

胆汁：养肝抑石汤相较于对照组能更快的使胆汁分泌达到稳态，虽然对胆汁Ca2+水平无明显影响，但能使胆汁中总胆红素逐渐增加，游离胆红素减少，游离胆红素/总胆红素比值下降，胆汁酸增加，SOD增加，LPO减少，胆汁成份逐渐趋于正常，成石的趋势得到抑制。

总之，养肝抑石汤防止胆色素结石的机制可能为:正常情况下，人体存在着以SOD为主的抗氧化酶系统，能清除生理状态下产生的自由基。但当肝细胞受有害因素的影响，导致自由基大量产生和抗氧化物明显减少，引起细胞的脂质发生过氧化连锁反应，从而破坏肝细胞的正常结构，影响其正常代谢和功能，便出现了胆汁分泌的异常。在肝病的防治研究过程中，发现有许多中草药具有抗氧自由基损伤的作用，如前述当归、何首乌、黄芪等均报道有明显提高肝细胞SOD、降低LPO的作用。在本课题中，治疗组在治疗7天后开始相比于对照组，SOD开始升高，LPO明显降低，说明养肝抑石汤具有明显的抗氧自由基损伤的作用。我们推测，其抗肝损伤的机制可能与抗脂质过氧化作用、减轻其过氧化产物丙二醛、并减轻氧自由基对血管内皮的损伤作用有关。另外，作用机理可能还有稳定生物膜，促进脂肪代谢［14］改善肝脏微循环、促进肝细胞增殖等方面。当肝细胞功能得以恢复，病理性胆汁得到纠正，成石的趋势便得到抑制。

结语：中药养肝抑石汤能有效改善肝功能，并能很好的抑制胆色素结石的形成趋式。该临床观察意义在于能够为养肝柔肝法防治胆色素结石的临床有效性提供佐证，使临床医生能另辟蹊径，为其在原发或复发性胆色素结石以及胆道术后残石病人的辩证论治、组方用药上提供一个新的切入点，避免以前那种仅从疏肝解郁、利湿退黄的单一角度防治胆石病的状况。并为将来更进一步观察养肝柔肝法从胆道免疫反应、胆蛋白代谢、信号转换机制等影响胆石形成的关键因素方面研究与胆石病之间的关系打下基础。

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（责任编辑：蒋淼）

·临床中药·

Effect of Yang Gan Rou Gan method on inhibiting the form tendency of pigment gallstone in patients with primary bile pigment calculus

FENG Yang, LI Guang-kuo, LI Li, LI Shui-qin
(Teaching Hospital of Chengdu University of Tranditional Chinese Medicine, Chengdu 610072, Sichuan)

Objective:To affi rm the prevention and cure effects of Yang Gan Rou Gan Method （YGRGM） in pigment gallstones by observing the infl uence of Yang Gan Yi Shi Tang （YGYST） on the contents of ALT，AST，AKP，GGT，TBA，TB，DB in serum and TBA，TBIL ，UCB，UCB%，SOD，LPO，Ca2+in bile after operation on biliary tract，to inspect if YGRGM can inhibit the form tendency of pigment gallstone. Method: Patients accorded with the inclusive criteria were divided into treatment and control group randomly. The treatment group was given YGYST in the next day after operation for 15 days. The control group weren't permitted to take any Chinese medicine with only routine treatment after operation. Blood-serum and Bile of two groups of patient were collected to make biochemistry examination at the 1st，5th，9 th，and 17th day after operation. All data were statistically analyzed. Result: Compared with control group，contents of ALT，AST，AKP，GGT，TBA，TB，DB in serum of treatment group were obviously decreased in the middle and later periods after operation （p＜0.05）. Bile secretion of treatment group achieved steady state precede the control group，and contents of TB，TBA，SOD in bile of treatment group were increased obviously and contents of UCB，LPO and UCB% were decreased （p＜0.05）.There wasn’t signifi cant difference of Ca2+concentration in bile of two groups. Conclusion: YGRGM can promote the recovery of liver function obviously and inhibit the form tendency of pigment gallstone.

YGRGM； pigment gallstone ； bile； form tendency of gallstone； liver function

R 287

A

1674-926X（2015）06-014-04

成都中医药大学校级课题：养肝柔肝法对胆道探查术后患者肝功能及胆道内环境各成石因素的影响（编号：ZRYB200917）

成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072

冯阳，硕士，主治医师，主要从事肝胆疾病临床研究Tel:18908200957 Email:350643574@qq.com

李广阔，博士，副教授，主要从事肝胆疾病临床研究 Tel:18981886556 Email:liguangkuo@126.com

2015-03-24