张淑立 王 毅 刘学东 葛云洁

青岛市市立医院呼吸科，山东青岛 266011

肺癌是严重威胁人类健康的疾病，发病率及死亡率逐年升高，其中80% ～ 85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而腺癌是NSCLC的一个重要病理类型，且多数患者确诊时已处于晚期。化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，但疗效已达平台期。近年来，分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现对NSCLC的治疗具有里程碑性的意义，它使NSCLC的治疗进入了个体化治疗模式。基于IPASS研究[1]等多项临床试验的研究结果，美国和中国的肿瘤临床指南均明确指出，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，推荐一线可使用EGFR-TKI。进行EGFR基因检测需要足够的标本，这对于支气管镜及微创胸膜活检所取的小标本来说是相对困难的，所以，据患者的临床特征选择优势人群进行一线靶向治疗成为一种选择。现将我科2010年1月～ 2014年1月间收治的一线靶向治疗的42例肺腺癌患者的治疗结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选患者为我科2010年1月～ 2014年1月收治的一线靶向治疗的42例肺腺癌患者，A组20例患者，在确诊肺腺癌后有足够的标本进行了基因检测。其中男6例，女14例，年龄45 ～ 78岁，中位年龄60岁，均无吸烟史。病理类型均为腺癌。根据TNM国际分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期10例。20例患者EGFR基因检测结果为：19外显子缺失突变10例，21外显子错义突变8例，20外显子突变1例，20与21双突变1例。B组22例患者，在确诊肺腺癌后无足够的标本进行基因检测。其中男6例，女16例，年龄39 ～ 80岁，中位年龄58岁，均无吸烟史。病理类型均为腺癌。根据TNM国际分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。两组患者的性别、年龄及分期无统计学差异。

1.2 治疗方法

患者或其家属据经济状况自行选择吉非替尼（阿斯利康公司，250mg/片）或埃克替尼（浙江贝达药业有限公司，125mg/片）。吉非替尼250mg，每日口服1片；埃克替尼125mg，每日3片，分3次口服，一直服用到疾病进展或毒副反应不能耐受为止。治疗后1 ～ 2个月进行CT、血常规、肝功等检查随访。治疗期间未同时进行其他全身抗肿瘤治疗。

1.3 评价标准

按照实体瘤疗效评价标准（RESIST1.1）[2]进行疗效判定，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR+PR为有效率，以CR+PR+SD为疾病控制率。毒性反应按WHO 1981年统一标准进行评价，分为0 ～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

应用SPSS17.0统计软件进行数据处理及统计分析，组间疗效比较应用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

A组患者中，完全缓解0例，部分缓解15例（75.0%），疾病稳定3例（15.0%），疾病进展2例（10.0%），客观有效率为75.0%，疾病控制率为90.0%。B组患者中，完全缓解0例，部分缓解15例（68.2%），疾病稳定4例（18.2%），疾病进展3例（13.6%），客观有效率为68.2%，疾病控制率为86.4%。两组患者的客观有效率（x2=0.239，P=0.74；）疾病控制率（x2=0.132，P=1.0），差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 毒副反应

与药物有关的毒副反应依次为皮疹、皮肤干燥、腹泻、恶心、腹痛及肝功异常，没有出现间质性肺炎，无因毒副作用而停药的病例。

3 讨论

支气管肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期。目前传统的放化疗已不能明显改善患者的生存期，需要寻求更加有效的治疗方法。近年来，EGFR-TKI的临床应用为晚期肺癌的个体化治疗开辟了新的治疗方向。

EGFR-TKI是通过阻断信号传导通路中的酪氨酸激酶，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、浸润和血管形成，并促进肿瘤细胞的凋亡而达到抗肿瘤作用[3]，它的出现为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择。在开展的多中心临床研究中，吉非替尼和厄罗替尼是最早应用于临床的EGFR-TKI。大型多中心ISEL研究[4]发现，吉非替尼可以改善亚裔和无吸烟史人群的生存。另一项BR.21研究[5]首次证实了厄罗替尼可以有效延长晚期NSCLC患者的生存期，而且女性、腺癌、不吸烟亚洲人的效果较好。上述试验是靶向药物用于二、三线的治疗研究，得出了靶向药物的优势人群为女性、腺癌、不吸烟的亚洲人。而 IPASS 研 究[1]、WJTOG3405[6]及 NEJ002 试 验[7]均得出以下结论：对于EGFR突变人群，一线靶向治疗的客观缓解率明显优于一线标准化疗，而对于EGFR野生型患者则刚好相反。基于这些临床研究的结果，美国和中国的肿瘤临床指南均明确指出，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，推荐一线可使用EGFR-TKI。上述试验所用靶向药物为吉非替尼和厄罗替尼，而埃克替尼是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，Ⅲ期临床试验ICOGEN[8-9]的研究显示，埃克替尼和吉非替尼均可明显改善NSCLC患者的生活质量，埃克替尼的作用与吉非替尼相当。鉴于埃克替尼上市时间较短，仅有一些较小样本的文献报道[10-11]。

一线使用靶向治疗需要进行EGFR基因检测，而EGFR基因检测需要足够的标本，这对于支气管镜及微创胸膜活检所取的小标本来说是相对困难的。本研究A组20例进行基因检测的患者中，10例行锁骨上淋巴结活检，6例行胸膜活检，2例行CT引导下经皮肺穿刺，2例为支气管镜下获取的标本。患者及家属往往难以接受为进行基因检测反复进行有创操作，目前亦有一些医疗机构进行血浆EGFR基因突变检测[12]，但操作复杂、阳性率不高，难以在基层医院推广。对于未进行基因检测的患者，一线应选择化疗，但有部分患者因PS评分差或据患者意愿不同意选择化疗，这就需要医生根据患者的临床特点决定是否一线选择靶向治疗。多项研究结果证实，在中国NSCLC患者中，EGFR基因突变在不吸烟的腺癌患者中突变率高达60% ～ 70%[13]。女性、腺癌、不吸烟的亚裔患者是靶向治疗的优势人群，本研究的B组患者均为腺癌、无吸烟史、亚裔，女性占大多数，其客观有效率及疾病控制率分别为68.2%和86.4%，与A组比较无统计学意义，由此得出以下结论：患支气管肺癌的优势人群一线靶向治疗近期疗效肯定，对于无条件进行EGFR基因检测的优势人群，一线靶向治疗是一种近期疗效可靠的选择方法。本研究的样本量较小是其不足之处，需积累大样本的临床研究，进一步说明相关问题。

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