王依慰++++++李伟彦

[摘要] RelA/P65是核因子κB（NF-κB）的一个亚单位，其翻译后修饰能够精细地调控NF-κB的转录活动。沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种重要的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性去乙酰化酶，可以去乙酰化RelA/P65。SIRT1直接降低NF-κB亚单位P65/RelA乙酰化水平，抑制NF-κB信号激活，参与调节炎症、肿瘤、代谢以及免疫应答等重要的生命活动。同时，NF-κB也可以抑制SIRT1的表达，二者互相拮抗，协同维持机体内环境稳定。

[关键词] NF-κB；RelA/P65；SIRT1；去乙酰化；炎症

[中图分类号] R26 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（a）-0056-06

Effect of SIRT1 deacetylase for NF-κB function

WANG Yiwei LI Weiyan▲

Department of Anesthesiology， Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China

[Abstract] RelA/p65 is subunit of NF-κB. It has been shown post-translational modifications of RelA/p65， such as acetylation can tightly control its transcriptional activity. SIRT1， a nicotinamide adenosine dinucleotide-dependent histone deacetylase， inhibits the expression of specific NF-κB dependent genes by deacetylating RelA/p65. A growing amount of evidence indicates SIRT1 influences inflammation， cancer， metabolic health and immune response by directly deacetylating targets like NF-κB p65. There is mounting evidence showing that the NF-κB signaling can also inhibit the function of SIRT1-dependent pathways. Through the antagonistic regulation between SIRT1 and NF-κB signaling， the internal environment maintains homeostasis.

[Key words] NF-κB； RelA/P65； SIRT1； Deacetylation； Inflammation

经典的核因子κB（NF-κB）是由P50和RelA/P65形成的P50-P50和P60-P60同源二聚体或P50-P65异源二聚体。在体内，发挥主要生理作用的是P50-P65异源二聚体。在多数情况下，NF-κB在胞浆内与其抑制蛋白结合形成无活性的复合物。当细胞受到刺激时，NF-κB抑制蛋白与复合物脱离结合，NF-κB活化并转位进入细胞核，从而调控靶基因的转录激活。研究者发现NF-κB异二聚体必须经过一些翻译后修饰（post-translational modification，PTM）才可以达到调控靶基因转录的作用[1]。可逆性的乙酰化-去乙酰化就是NF-κB一种重要的翻译后修饰，可以调控多种生理活动，包括染色质聚集以及基因转录[2]。NF-κB/P65可以通过组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HAT）以及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）来精确调控NF-κB转录激活[3]。

在芽殖酵母体内发现的沉默信息调节因子2（silent informationregulator 2，Sir2）的同源基因统称为Sir2相关酶类（Sirtuins）。Sirtuins是一种含有高度保守的去乙酰化结构域并且高度依赖NAD+的酶类[4]。人类Sirtuin家族中公认的成员有7个，即SIRT1～SIRT7。研究发现SIRT1可以与许多转录调节因子，例如P53、NF-κB、叉头框（forhead box，FOX）蛋白家族O等结合，参与细胞应激，细胞分化以及细胞凋亡的过程[5]。研究表明SIRT1可以通过直接去乙酰化P65/RelA亚基上第310位赖氨酸来抑制NF-κB的基因转录。

1 NF-κB信号通路的乙酰化-去乙酰化修饰

大部分RelA/P65的乙酰化发生在细胞核中。在乙酰化过程中，发挥主要作用的HATs是p300/CBP[6]。目前发现RelA/P65有七个赖氨酸乙酰化位点，不同位点的赖氨酸（lysine，Lys）的乙酰化对NF-κB有不同的影响[7]。乙酰化Lys221可以增强NF-κB与DNA上κB增强子的亲和力。而乙酰化Lys122和Lys123反而会抑制NF-κB与DNA上κB增强子结合，促进NF-κB与NF-κB抑制物α同分异构体（inhibitor of NF-κB，α isoform，IκBα）结合，抑制NF-κB的转录激活[8]。乙酰化Lys218则抑制NF-κB与IκBa结合，从而延长NF-κB活性时间。相反，HDAC3的去乙酰化作用促进NF-κB与IκBa结合，使NF-κB从细胞核中移位回到细胞质中[9]。研究表明乙酰化Lys310抑制Lys314和Lys315甲基化，使P65/RelA不能被泛素化和降解，从而加强P65/RelA转录活性[10]。相反用去乙酰化酶SIRT1去乙酰化Lys310将会终止NF-κB依赖性基因表达[11]。这些研究结果说明对P65/RelA特定位点的乙酰化修饰可以调节NF-κB依赖性基因表达，不同位点对NF-κB转录活性及基因表达有不同的影响。endprint

越来越多的证据证明，P65/RelA的乙酰化是一种重要的调节机制，许多不同的辅助因子可以通过乙酰化或者去乙酰化P65/RelA来调控NF-κB转录激活。例如转录抑制因子死亡域相关蛋白（death domain-associated protein，Daxx）可以与P65/RelA结合，干扰P65/RelA乙酰化，阻滞NF-κB转录激活[12]。相反，转录激活物（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）促进P300/CBP乙酰化P65/RelA亚基[13]，保持NF-κB的活性。

2 SIRT1去乙酰化NF-κB机制

SIRT1结构保守，其去乙酰化酶结构域由250个氨基酸残基构成。SIRT1脱去组蛋白（主要是组蛋白H3、H4）赖氨酸尾部的乙酰基[14]。脱去了乙酰基的目标蛋白与DNA的静电吸引力大大增加，促使染色质结构趋于紧密，阻止DNA序列与转录因子和转录复合物的结合，从而抑制基因的转录[15]。

2004年，Yeung等[16]率先提出，在炎性反应中，SIRT1直接去乙酰化NF-κB的P65/RelA亚单位，降低其乙酰化水平，从而抑制下游因子的转录功能。之后的大多数研究均表明SIRT1是直接作用于P65/RelA并降低Lys310的乙酰化水平，抑制其转录活性，下调下游基因的表达[17]。利用Luciferase报告基因系统检测出细胞内SIRT1的过度表达会抑制NF-κB的转录活性，这一实验结果验证了Yeung等[18]的观点。同时也有实验证明敲除SIRT1可导致NF-κB过度乙酰化[19]。这都提示SIRT1是催化NF-κB去乙酰化的关键酶。

P65/RelA不同位点的赖氨酸乙酰化后，会对靶基因产生不同的作用。研究者统一的观点是乙酰化Lys221、Lys218、Lys310后可促进NF-κB的转录激活。大部分研究者认为SIRT1只能去乙酰化Lys310一个位点，而不会作用于其他赖氨酸位点。但是最近有研究者对此观点提出了疑问。研究者在软骨细胞中加入SIRT1激活剂白藜芦醇，接着采用凝胶迁移滞后实验来检测NF-κB与DNA结合活性，结果发现其DNA结合活性明显降低，同时发现P65/RelA在核内的聚集也受到抑制[20]。这说明，SIRT1很可能不仅去乙酰化Lys310位点，还可能使Lys221、Lys218位点去乙酰化。

有研究指出，SIRT1去乙酰化P65/RelA亚基的机制是直接抑制了乙酰转移酶P300/CBP的活性[21]。具体机制是SIRT1诱导P300蛋白中Lys1020和Lys1024被SUMO化修饰[22]。小泛素相关修饰物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）化修饰是指SUMO共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上。这个过程类似但又不同于泛素化，而且与泛素介导蛋白质的降解不同。SUMO可与多种蛋白质结合发挥相应的功能[23]。当P300上的这2个赖氨酸残基SUMO化修饰后[24]，P300的乙酰转移酶活性被抑制。有趣的是，我们还发现SIRT1也是SUMO化的底物[25]。SIRT1的Lys734可以发生SUMO化修饰，导致SIRT1的去乙酰化酶活性增加2倍[26]。这说明SITR1与SUMO化之间有依赖性的相互促进作用，其中具体的机制还有待研究。

3 NF-κB和SIRT1之间的相互拮抗关系

SIRT1可以通过去乙酰化作用抑制NF-κB信号激活，那么NF-κB是否也可以抑制SIRT1的功能呢？

有很多证据证明，NF-κB信号可以抑制SIRT1通路的作用[27]。微小RNA-34a（miR-34a）可以与SIRT1的3端不翻译区结合，抑制SIRT1的表达[28]。最近证明NF-κB复合物可以与miR-34a启动子区域结合，促进miR-34a的表达[29]。其他研究也证实了NF-κB信号可以促进miR-34a的表达[30]。那么NF-κB很有可能通过诱导miR-34a来抑制SIRT1通路。

胞内活性氧簇（ROS）可以激活NF-κB信号[31]。特别在病理情况下，ROS可以与氧化应激协同，激活NF-κB[32]。而NF-κB信号反过来也可以促进氧化应激和炎性反应进程[33]。研究发现ROS可以氧化SIRT1的半胱氨酸残基[34]，使其降解，从而抑制SIRT1激活[35]。所以NF-κB信号系统诱导的氧化应激和炎性反应能够协同下调SIRT1的表达和活性[36]。又有研究发现NF-κB信号系统诱导的氧化应激同时还可降低细胞内NAD+的水平[37]。而NAD+正是SIRT1作用的关键底物，由此NF-κB就可以抑制SIRT1介导的信号传导[38]。考虑到NF-κB和SIRT1信号系统有互相拮抗的特点，所以推测它们可以协同控制生理代谢以及炎症反应，从而维持内环境稳定。

4 SIRT1去乙酰化NF-κB的生理意义

SIRT1直接去乙酰化P65/RelA，抑制NF-κB信号激活，调节炎性反应、能量代谢、神经损伤、肿瘤发生等生理病理过程。

4.1 SIRT1去乙酰化NF-κB与炎性反应

SIRT1在体内体外都有抗炎作用[39]。过度表达SIRT1或者用激活剂激活SIRT1可以抑制炎性反应，而SIRT1的缺失可以加强炎性反应[40]。在炎症过程中，炎症刺激可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路磷酸化P300，并激活其组蛋白乙酰转移酶活性，催化NF-κB乙酰化，增加NF-κB与κB序列的结合能力，启动NF-κB介导的促炎基因的转录[41]。而SIRT1则参与催化NF-κB的去乙酰化，限制NF-κB的过度激活，从而减轻炎性反应。转基因动物实验与细胞培养实验的结果相一致。在剔除SIRT1的小鼠RAW264.7巨噬细胞中，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导 NF-κB激活及多种促炎细胞因子的表达均显著增高[42]。骨髓敲除SIRT1的大鼠对局部或者系统性的内毒素均高度敏感[43]。减少SIRT1的表达会导致脂肪组织中炎症的产生和巨噬细胞的堆积。研究还发现脂肪组织中敲除SIRT1后，会刺激NF-κB活化以及高度乙酰化组蛋白中的H3K9，进而促进炎症基因的活化[44]。在患有COPD的患者的肺脏细胞内SIRT1蛋白含量明显降低，同时伴有NF-κB蛋白乙酰化水平增高，而依赖NF-κB的促炎细胞因子也相应增加[45]。用SIRT1抑制剂Sirtinol处理后，增强了促炎因子释放。用SIRT1激活剂白藜芦醇处理后，促炎因子释放减少[46]。SIRT1的小分子激活剂STACs可以促进细胞内P65/RelA的去乙酰化，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导的NF-κB转录激活并且减少内毒素刺激下TNF-α的分泌。在内毒素诱导的急性炎症模型中，STAC SRTCX1003减少炎症前因子TNF-α和白介素-12（IL-12）的产生[47]。因此，我们得出结论：SIRT1对NF-κB的去乙酰化修饰可以减少下游炎性因子基因的表达，从而减轻炎性反应。endprint

4.2 SIRT1去乙酰化NF-κB与能量代谢

在胰腺、脂肪组织和肝脏中，SIRT1是一种重要的炎症调节因子[48]。SIRT1可以促进胰岛素分泌和胰腺β细胞生存，降低脂肪储存，促进脂肪动员，诱导肝组织中的糖异生[49]。适度过量表达SIRT1可以保护大鼠免受高脂肪饮食所导致的肝脏脂肪变性，这种保护的机制是下调NF-κB活性和减轻炎性反应[50]。研究发现给予大鼠白藜芦醇，上调SIRT1表达水平，可避免大鼠由于过量饮食而患上肥胖症和葡萄糖不耐受，并能够动态调节能量和代谢的平衡[51]。许多代谢性疾病，例如肥胖症、2型糖尿病以及心血管疾病都包含NF-κB的活化以及慢性炎症过程[52]。既然SIRT1是NF-κB信号系统有效的抑制剂，那么SIRT1调节代谢的主要机制是否包括NF-κB的去乙酰化修饰？这一点值得我们进一步研究。

4.3 SIRT1去乙酰化NF-κB与神经损伤恢复

小胶质细胞中NF-κB信号系统参与了淀粉β样蛋白介导的神经元死亡[53]，这种神经元死亡正是阿尔茨海默病的主要发病机制。用淀粉β样蛋白刺激小胶质细胞可以增强P65/RelA亚基的310位赖氨酸乙酰化。而过度表达SIRT1或者用白藜芦素活化SIRT1都可以显著拮抗了这种乙酰化作用[54]，发挥了明显的神经保护作用[55]。这些结果说明SIRT1在阿尔茨海默病治疗中有强大的潜能。研究还发现这种神经保护作用还体现在脊髓损伤后，SIRT1可以通过去乙酰化作用于RelA/P65，介导抗炎，抗凋亡，减少创伤后神经系统的炎性反应[56]。

4.4 SIRT1去乙酰化NF-κB 与肿瘤发生

长久以来，学者们认为SIRT1是一种肿瘤促进因子[57-58]。但是随着研究的深入，人们发现在很多情况下，SIRT1并非都是促进肿瘤的发生发展，有时候甚至会起到抑制性作用[59]。

研究表明，炎症和癌症的发生共享某些相同的促炎反应因子，例如NF-κB[60]。NF-κB在这些炎症诱导的癌症发展过程中起到重要的诱导作用。在慢性肝炎模型中，TNF-α刺激体内分泌并活化NF-κB/P65，诱导大鼠产生肝细胞性肝癌。利用基因特异性shRNA敲除乳腺癌细胞内的IKKε，抑制NF-κB活性，则可以抑制癌细胞的增殖[61]。由于SIRT1通过去乙酰化P65/RelA亚基抑制NF-κB激活，我们可以推测SIRT1对癌症是否也有一定的抑制作用。实验表明肿瘤抑制物menin蛋白就是通过招募SIRT1，进而抑制NF-κB转录激活来治疗肝细胞性肝癌[62]。

SIRT1在肿瘤发生中究竟起到的是促进作用还是抑制作用？SIRT1去乙酰化NF-κB的作用与肿瘤到底是什么关系？具体的机制还需要深入研究。

5 总结

越来越多的证据表明，SIRT1去乙酰化是NF-κB的一种重要的翻译后修饰方式，使机体更加精确调节NF-κB的转录激活，有助于加强NF-κB对靶基因的特异性调控。SIRT1与NF-κB之间也不是孤立的单向关系，SIRT1对NF-κB的修饰作用可能会导致自身翻译后修饰。SIRT1去乙酰化NF-κB的生理功能比较复杂，参与炎症、氧化应激、神经保护、能量代谢等过程。目前对其功能虽有一定的了解，但仍然有很多问题尚未得到解决。例如SIRT1到底去乙酰化RelA/P65那些位点并受何种因素调节？当机体受到不同的刺激时，SIRT1对NF-κB转录调节究竟是怎样达到平衡的。因此我们需要更加深入的研究，了解这种修饰方式对于机体的保护意义，为开发以此为靶点的抗炎、抗癌等药物提供更准确的理论基础和新的线索。

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（收稿日期：2015-01-28 本文编辑：张瑜杰）endprint