王依慰 李伟彦

南京军区南京总医院麻醉科，江苏南京 210000

经典的核因子κB（NF-κB）是由P50 和RelA/P65形成的P50-P50 和P60-P60 同源二聚体或P50-P65异源二聚体。 在体内， 发挥主要生理作用的是P50-P65 异源二聚体。 在多数情况下，NF-κB 在胞浆内与其抑制蛋白结合形成无活性的复合物。当细胞受到刺激时，NF-κB 抑制蛋白与复合物脱离结合，NF-κB 活化并转位进入细胞核， 从而调控靶基因的转录激活。研究者发现NF-κB 异二聚体必须经过一些翻译后修饰（post-translational modification，PTM）才可以达到调控靶基因转录的作用[1]。可逆性的乙酰化-去乙酰化就是NF-κB 一种重要的翻译后修饰， 可以调控多种生理活动，包括染色质聚集以及基因转录[2]。 NF-κB/P65可以通过组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HAT）以及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）来精确调控NF-κB 转录激活[3]。

在芽殖酵母体内发现的沉默信息调节因子2（silent informationregulator 2，Sir2）的同源基因统称为Sir2 相关酶类（Sirtuins）。 Sirtuins 是一种含有高度保守的去乙酰化结构域并且高度依赖NAD+的酶类[4]。人类Sirtuin 家族中公认的成员有7 个， 即SIRT1 ～SIRT7。研究发现SIRT1 可以与许多转录调节因子，例如P53、NF-κB、叉头框（forhead box，FOX）蛋白家族O等结合，参与细胞应激，细胞分化以及细胞凋亡的过程[5]。 研究表明SIRT1 可以通过直接去乙酰化P65/RelA 亚基上第310 位赖氨酸来抑制NF-κB 的基因转录。

1 NF-κB 信号通路的乙酰化-去乙酰化修饰

大部分RelA/P65 的乙酰化发生在细胞核中。 在乙酰化过程中，发挥主要作用的HATs 是p300/CBP[6]。目前发现RelA/P65 有七个赖氨酸乙酰化位点， 不同位点的赖氨酸（lysine，Lys）的乙酰化对NF-κB 有不同的影响[7]。 乙酰化Lys221 可以增强NF-κB 与DNA 上κB 增强子的亲和力。 而乙酰化Lys122 和Lys123 反而会抑制NF-κB 与DNA 上κB 增强子结合，促进NFκB 与NF-κB 抑制物α 同分异构体 （inhibitor of NFκB，α isoform，IκBα）结合，抑制NF-κB 的转录激活[8]。乙酰化Lys218 则抑制NF-κB 与IκBa 结合， 从而延长NF-κB 活性时间。 相反，HDAC3 的去乙酰化作用促进NF-κB 与IκBa 结合， 使NF-κB 从细胞核中移位回到细胞质中[9]。 研究表明乙酰化Lys310 抑制Lys314和Lys315 甲基化， 使P65/RelA 不能被泛素化和降解，从而加强P65/RelA 转录活性[10]。 相反用去乙酰化酶SIRT1 去乙酰化Lys310 将会终止NF-κB 依赖性基因表达[11]。这些研究结果说明对P65/RelA 特定位点的乙酰化修饰可以调节NF-κB 依赖性基因表达， 不同位点对NF-κB 转录活性及基因表达有不同的影响。

越来越多的证据证明，P65/RelA 的乙酰化是一种重要的调节机制，许多不同的辅助因子可以通过乙酰化或者去乙酰化P65/RelA 来调控NF-κB 转录激活。例如转录抑制因子死亡域相关蛋白 （death domainassociated protein，Daxx）可以与P65/RelA 结合，干扰P65/RelA 乙酰化，阻滞NF-κB 转录激活[12]。相反，转录激活物（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）促进P300/CBP 乙酰化P65/RelA 亚基[13]，保持NF-κB 的活性。

2 SIRT1 去乙酰化NF-κB 机制

SIRT1 结构保守，其去乙酰化酶结构域由250 个氨基酸残基构成。 SIRT1 脱去组蛋白（主要是组蛋白H3、H4）赖氨酸尾部的乙酰基[14]。 脱去了乙酰基的目标蛋白与DNA 的静电吸引力大大增加， 促使染色质结构趋于紧密， 阻止DNA 序列与转录因子和转录复合物的结合，从而抑制基因的转录[15]。

2004 年，Yeung 等[16]率先提出，在炎性反应中，SIRT1 直接去乙酰化NF-κB 的P65/RelA 亚单位，降低其乙酰化水平，从而抑制下游因子的转录功能。 之后的大多数研究均表明SIRT1 是直接作用于P65/RelA 并降低Lys310 的乙酰化水平， 抑制其转录活性，下调下游基因的表达[17]。 利用Luciferase 报告基因系统检测出细胞内SIRT1 的过度表达会抑制NF-κB的转录活性，这一实验结果验证了Yeung 等[18]的观点。 同时也有实验证明敲除SIRT1 可导致NF-κB 过度乙酰化[19]。 这都提示SIRT1 是催化NF-κB 去乙酰化的关键酶。

P65/RelA 不同位点的赖氨酸乙酰化后，会对靶基因产生不同的作用。 研究者统一的观点是乙酰化Lys221、Lys218、Lys310 后 可 促 进NF-κB 的 转 录 激活。 大部分研究者认为SIRT1 只能去乙酰化Lys310一个位点，而不会作用于其他赖氨酸位点。 但是最近有研究者对此观点提出了疑问。研究者在软骨细胞中加入SIRT1 激活剂白藜芦醇，接着采用凝胶迁移滞后实验来检测NF-κB 与DNA 结合活性， 结果发现其DNA 结合活性明显降低， 同时发现P65/RelA 在核内的聚集也受到抑制[20]。这说明，SIRT1 很可能不仅去乙酰化Lys310 位点，还可能使Lys221、Lys218 位点去乙酰化。

有研究指出，SIRT1 去乙酰化P65/RelA 亚基的机制是直接抑制了乙酰转移酶P300/CBP 的活性[21]。具体机制是SIRT1 诱导P300 蛋白中Lys1020 和Lys1024 被SUMO 化修饰[22]。小泛素相关修饰物（small ubiquitin-related modifier，SUMO） 化修饰是指SUMO共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上。这个过程类似但又不同于泛素化， 而且与泛素介导蛋白质的降解不同。 SUMO 可与多种蛋白质结合发挥相应的功能[23]。当P300 上的这2 个赖氨酸残基SUMO 化修饰后[24]，P300 的乙酰转移酶活性被抑制。 有趣的是，我们还发现SIRT1 也是SUMO 化的底物[25]。SIRT1 的Lys734 可以发生SUMO 化修饰， 导致SIRT1 的去乙酰化酶活性增加2 倍[26]。这说明SITR1 与SUMO 化之间有依赖性的相互促进作用，其中具体的机制还有待研究。

3 NF-κB 和SIRT1 之间的相互拮抗关系

SIRT1 可以通过去乙酰化作用抑制NF-κB 信号激活，那么NF-κB 是否也可以抑制SIRT1 的功能呢？

有很多证据证明，NF-κB 信号可以抑制SIRT1通路的作用[27]。 微小RNA-34a （miR-34a） 可以与SIRT1 的3 端不翻译区结合，抑制SIRT1 的表达[28]。最近证明NF-κB 复合物可以与miR-34a 启动子区域结合，促进miR-34a 的表达[29]。 其他研究也证实了NFκB信号可以促进miR-34a 的表达[30]。 那么NF-κB 很有可能通过诱导miR-34a 来抑制SIRT1 通路。

胞内活性氧簇（ROS）可以激活NF-κB 信号[31]。特别在病理情况下，ROS 可以与氧化应激协同， 激活NF-κB[32]。而NF-κB 信号反过来也可以促进氧化应激和炎性反应进程[33]。 研究发现ROS 可以氧化SIRT1的半胱氨酸残基[34]，使其降解，从而抑制SIRT1 激活[35]。所以NF-κB 信号系统诱导的氧化应激和炎性反应能够协同下调SIRT1 的表达和活性[36]。又有研究发现NFκB 信号系统诱导的氧化应激同时还可降低细胞内NAD+的水平[37]。而NAD+正是SIRT1 作用的关键底物，由此NF-κB 就可以抑制SIRT1 介导的信号传导[38]。考虑到NF-κB 和SIRT1 信号系统有互相拮抗的特点，所以推测它们可以协同控制生理代谢以及炎症反应，从而维持内环境稳定。

4 SIRT1 去乙酰化NF-κB 的生理意义

SIRT1 直接去乙酰化P65/RelA， 抑制NF-κB 信号激活，调节炎性反应、能量代谢、神经损伤、肿瘤发生等生理病理过程。

4.1 SIRT1 去乙酰化NF-κB 与炎性反应

SIRT1 在体内体外都有抗炎作用[39]。 过度表达SIRT1 或者用激活剂激活SIRT1 可以抑制炎性反应，而SIRT1 的缺失可以加强炎性反应[40]。在炎症过程中，炎症刺激可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路磷酸化P300，并激活其组蛋白乙酰转移酶活性，催化NF-κB 乙酰化， 增加NF-κB 与κB 序列的结合能力，启动NF-κB 介导的促炎基因的转录[41]。 而SIRT1则参与催化NF-κB 的去乙酰化，限制NF-κB 的过度激活，从而减轻炎性反应。 转基因动物实验与细胞培养实验的结果相一致。 在剔除SIRT1 的小鼠RAW264.7 巨噬细胞中， 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导NF-κB 激活及多种促炎细胞因子的表达均显著增高[42]。 骨髓敲除SIRT1 的大鼠对局部或者系统性的内毒素均高度敏感[43]。 减少SIRT1 的表达会导致脂肪组织中炎症的产生和巨噬细胞的堆积。研究还发现脂肪组织中敲除SIRT1 后， 会刺激NF-κB 活化以及高度乙酰化组蛋白中的H3K9， 进而促进炎症基因的活化[44]。 在患有COPD 的患者的肺脏细胞内SIRT1蛋白含量明显降低， 同时伴有NF-κB 蛋白乙酰化水平增高，而依赖NF-κB 的促炎细胞因子也相应增加[45]。用SIRT1 抑制剂Sirtinol 处理后， 增强了促炎因子释放。 用SIRT1 激活剂白藜芦醇处理后，促炎因子释放减少[46]。 SIRT1 的小分子激活剂STACs 可以促进细胞内P65/RelA 的去乙酰化， 抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导的NF-κB 转录激活并且减少内毒素刺激下TNF-α 的分泌。 在内毒素诱导的急性炎症模型中，STAC SRTCX1003 减少炎症前因子TNF-α 和白介素-12（IL-12）的产生[47]。 因 此，我们得出 结论：SIRT1 对NF-κB 的去乙酰化修饰可以减少下游炎性因子基因的表达，从而减轻炎性反应。

4.2 SIRT1 去乙酰化NF-κB 与能量代谢

在胰腺、脂肪组织和肝脏中，SIRT1 是一种重要的炎症调节因子[48]。 SIRT1 可以促进胰岛素分泌和胰腺β 细胞生存，降低脂肪储存，促进脂肪动员，诱导肝组织中的糖异生[49]。 适度过量表达SIRT1 可以保护大鼠免受高脂肪饮食所导致的肝脏脂肪变性，这种保护的机制是下调NF-κB 活性和减轻炎性反应[50]。 研究发现给予大鼠白藜芦醇，上调SIRT1 表达水平，可避免大鼠由于过量饮食而患上肥胖症和葡萄糖不耐受，并能够动态调节能量和代谢的平衡[51]。 许多代谢性疾病， 例如肥胖症、2 型糖尿病以及心血管疾病都包含NF-κB 的活化以及慢性炎症过程[52]。 既然SIRT1 是NFκB 信号系统有效的抑制剂， 那么SIRT1 调节代谢的主要机制是否包括NF-κB 的去乙酰化修饰？ 这一点值得我们进一步研究。

4.3 SIRT1 去乙酰化NF-κB 与神经损伤恢复

小胶质细胞中NF-κB 信号系统参与了淀粉β 样蛋白介导的神经元死亡[53]，这种神经元死亡正是阿尔茨海默病的主要发病机制。用淀粉β 样蛋白刺激小胶质细胞可以增强P65/RelA 亚基的310 位赖氨酸乙酰化。而过度表达SIRT1 或者用白藜芦素活化SIRT1 都可以显著拮抗了这种乙酰化作用[54]，发挥了明显的神经保护作用[55]。 这些结果说明SIRT1 在阿尔茨海默病治疗中有强大的潜能。研究还发现这种神经保护作用还体现在脊髓损伤后，SIRT1 可以通过去乙酰化作用于RelA/P65，介导抗炎，抗凋亡，减少创伤后神经系统的炎性反应[56]。

4.4 SIRT1 去乙酰化NF-κB 与肿瘤发生

长久以来，学者们认为SIRT1 是一种肿瘤促进因子[57-58]。 但是随着研究的深入，人们发现在很多情况下，SIRT1 并非都是促进肿瘤的发生发展， 有时候甚至会起到抑制性作用[59]。

研究表明，炎症和癌症的发生共享某些相同的促炎反应因子，例如NF-κB[60]。 NF-κB 在这些炎症诱导的癌症发展过程中起到重要的诱导作用。在慢性肝炎模型中，TNF-α 刺激体内分泌并活化NF-κB/P65，诱导大鼠产生肝细胞性肝癌。 利用基因特异性shRNA敲除乳腺癌细胞内的IKKε，抑制NF-κB 活性，则可以抑制癌细胞的增殖[61]。 由于SIRT1 通过去乙酰化P65/RelA 亚 基 抑 制NF-κB 激 活， 我 们 可 以 推 测SIRT1 对癌症是否也有一定的抑制作用。 实验表明肿瘤抑制物menin 蛋白就是通过招募SIRT1，进而抑制NF-κB 转录激活来治疗肝细胞性肝癌[62]。

SIRT1 在肿瘤发生中究竟起到的是促进作用还是抑制作用？ SIRT1 去乙酰化NF-κB 的作用与肿瘤到底是什么关系？ 具体的机制还需要深入研究。

5 总结

越来越多的证据表明，SIRT1 去乙酰化是NF-κB的一种重要的翻译后修饰方式，使机体更加精确调节NF-κB 的转录激活，有助于加强NF-κB 对靶基因的特异性调控。 SIRT1 与NF-κB 之间也不是孤立的单向关系，SIRT1 对NF-κB 的修饰作用可能会导致自身翻译后修饰。SIRT1 去乙酰化NF-κB 的生理功能比较复杂，参与炎症、氧化应激、神经保护、能量代谢等过程。目前对其功能虽有一定的了解，但仍然有很多问题尚未得到解决。 例如SIRT1 到底去乙酰化RelA/P65那些位点并受何种因素调节？当机体受到不同的刺激时，SIRT1 对NF-κB 转录调节究竟是怎样达到平衡的。 因此我们需要更加深入的研究，了解这种修饰方式对于机体的保护意义， 为开发以此为靶点的抗炎、抗癌等药物提供更准确的理论基础和新的线索。

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