牛海涛 李伟伟 黄镜#

1中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

2新乡医学院第一附属医院肿瘤科，河南新乡453100

2015年ASCO年会肠癌药物治疗进展

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1中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

2新乡医学院第一附属医院肿瘤科，河南新乡453100

肠癌是我国常见恶性肿瘤，晚期肠癌预后不良。全球领先的肿瘤专家学术组织美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2015年的年会上有关肠癌的热点较多，本文汇总了肠癌在辅助治疗、新辅助治疗、靶向治疗、免疫治疗等方面的研究结果，以为临床和科研工作指引方向。

肠癌；化疗；靶向治疗

2015年美国临床肿瘤学年会（The ASCO Annual Meeting）主题是启示与创新：将数据转化为认知——是关于我们如何将精准医疗和临床实践所获取的海量数据转化成最有效和恰当的处理患者的方式。

在肠癌领域，有些研究结果给我们的临床工作带来了启示，对于研究领域有一定的创新意义。

1 免疫治疗与肠癌

本次会议上，来自约翰霍普金斯医院的Dr. Deng公布了抗PD-1抗体治疗肠癌的最新进展——“PD-1阻滞剂在错配修复功能缺陷型肿瘤中的研究（NCT01876511研究）[1]”。该临床研究仅是一个入组41例患者的Ⅱ期临床研究，但《新英格兰医学杂志》同日在线发表了这个研究结果，可以认为该研究代表了免疫治疗在肠癌治疗的新突破。

在NCT01876511研究中，根据DNA错配修复（mis-match repair，MMR）状态，患者被分为三组进行单臂治疗：即MMR缺乏（dMMR）的肠癌、MMR丰富（pMMR）的肠癌和dMMR的其他肿瘤。目前已经接受过所有标准治疗失败后的晚期肠癌患者进入此研究接受抗PD-1抗体Pembrolizumab（默沙东公司，商品名Keytruda）治疗（用法：10mg/kg，每2周给药，静脉滴注）。该研究的主要终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存率（irPFS），目的在于寻找MMR状态引导下的抗PD-1免疫治疗在晚期肿瘤中的价值。

患者被分为三组接受治疗：dMMR肠癌组11例，pMMR肠癌组21例，dMMR其他肿瘤组9例（其中4例壶腹/胆管癌，2例子宫内膜癌，2例小肠癌，1例胃癌）。dMMR肠癌组、pMMR肠癌组、dMMR其他肿瘤组的20周irORR分别是：40%、0、71%；20周irPFS分别是：78%、11%、67%；按RECIST标准评估的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为：40%、90%，0、11%，71%、71%。dMMR组中位PFS和OS均未达到；而pMMR肠癌组分别为2.2个月和5.0个月，两组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究还进行了全外显子组肿瘤体细胞突变分析，发现dMMR肿瘤平均出现1782个突变，pMMR肿瘤平均出现73个突变，两组间差异具有统计学意义（P= 0.007），突变数也与PFS显著相关（P=0.02）。

对于同样的组织学类型，dMMR与pMMR对肠癌的免疫修饰是不同的；对于不同的组织学类型（如子宫内膜癌、胃癌、胆管癌和小肠癌等），由于其在基因水平存在dMMR，肿瘤免疫状态更容易被机体免疫系统识别，使免疫治疗有效。基于dMMR的抗PD-1免疫治疗在肠癌治疗领域有创新意义，并将会是免疫治疗的突破口。

2 新辅助治疗与肠癌

以术前氟尿嘧啶（5-FU）为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗。5-FU是放疗增敏剂，但对有远处转移患者的治疗效果不佳。放疗会带来一些如肛门和性功能损伤的问题，且不能使生存期进一步延长。为了避免不必要的放疗，中山大学附属第六医院汪建平教授等研究了m FOLFOX6作为新辅助治疗的策略（FOWARC研究），并在此次ASCO大会报告了FOWARC研究的初步结果[2]。

495例局部进展期直肠癌被随机分为三组：5-FU化疗+放疗组、m FOLFOX6化疗+放疗组、mFOLFOX6单纯化疗组。三组患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）分别为12.5%、31.3%、7.4%（P=0.001），且m FOLFOX6同步放疗组pCR显著优于其他两组。三组患者之间肿瘤R0切除率和降期率无显著统计学差异。该研究结果为：与5-FU单药化疗方案相比，采用m FOLFOX6同步放疗的新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，可提高患者的pCR和缓解率，毒性略有增加并未降低依从性；两种方案具有相近R0切除率、缓解率，低手术并发症发生率和相似的低位直肠癌患者疗效。

FOWARC研究是针对我国直肠癌患者特征开展的多中心随机对照Ⅲ期临床研究，也是第一个关于中国直肠癌新辅助治疗的大型研究。研究结果提示以mFOLFOX6为基础的同步放化疗可能代替现有标准治疗，并且部分患者可能并不需要进行放疗就可获得良好的手术切缘状态。对于该研究，需要关注的是五年生存率、局部复发率及无病生存期等指标，期待其为直肠癌临床治疗标准的修订提供重要参考。

3 靶向治疗与肠癌

意大利研究者在大会报告了HERACLES研究[3]：曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗HER2扩增，KRAS基因2号外显子野生型转移性结直肠癌患者的Ⅱ临床研究。

此研究纳入对象为经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后疾病发生进展的转移性结直肠癌患者，且HER2+（FISH阳性）或IHC3+。研究方法为：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周1次；均为标准剂量，每8周进行疗效评估。研究的主要终点是客观缓解率（objective response，OR）。

该研究的入组患者为913例，HER2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准。主要终点OR为35%（8/35）；8例部分缓解的患者疗效持续时间分别为8+、12+、14+、24、24.5+、32、54+和55+周；中位疾病进展时间为5.5个月（95%CI：3.7～9.8），且不良反应可控。

对于KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者，5%具有HER2基因扩增。HERACLES研究表明对于此部分患者，可采用双重抗HER2治疗，该方法是一种用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法。

4 辅助治疗与肠癌

Zaanan在大会上对经FOLFOX+/－西妥昔单抗治疗的Ⅲ期结肠癌患者中MMR与临床预后分析[4]的研究结果进行了报道。此研究汇总了2项大型随机辅助治疗研究的数据：NCCTG N0147[5]和PETACC-8[6]。该研究的目的是评价接受FOLFOX为基础辅助治疗的Ⅲ期结肠癌患者中dMMR状态（包括散发型和家族型）对预后的影响。研究者分别对MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6）表达和BRAF（V600E）突变进行了测定，任何MMR蛋白缺失均计为MMR缺乏（dMMR）。研究在MLH1缺失和BRAF基因野生型（WT）的肿瘤中分析了MLH1基因启动子的甲基化，并对MMR的状态与OS等临床预后指标进行了相关性分析。（表1）

表1 MMR状态与临床预后指标的相关性

研究发现在接受FOLFOX为基础辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中，微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）并不是一个显著的预后因子，MMR状态与预后无关。在亚组分析中，对于单纯FOLFOX辅助化疗亚组患者，MSI是DFS和OS的预后因子；对于FOLFOX+西妥昔单抗辅助化疗亚组患者而言不是。在MSI人群中，散发型dMMR病例较家族型dMMR病例临床结局更差。需对西妥昔单抗影响MSI预后判断作用的原因做进一步研究。

肠癌是我国常见恶性肿瘤。开展规范化和个体化的多学科综合治疗是提高大肠癌疗效的关键。2015ASCO年会上有关肠癌的辅助治疗、新辅助治疗、靶向治疗、免疫治疗等方面的研究成果为我们的临床和科研工作带来诸多启示，也为临床治疗指引了方向。

［1］Le DT,Uram JN,Wang H,et al.PD-1 blockade in tumors w ith m ismatch repair deficiency[J].N Engl JMed, 2015,372(26):2509-2520.

［2］Deng YH,Chi P,Lan P,et al.A multi-center randomized controlled trial ofm FOLFOX6 w ith or w ithout radiation in neoadjuvant treatment of local advanced rectal cancer(FOWARC study):prelim inary results[J].J Clin Oncol,2015,33(15 Suppl):3500.

［3］Siena S,Sartore-Bianchi A,Lonardi S,et al.Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients(mCRC):the HERACLES trial[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):3508.

［4］Zaanan A,Shi Q,Taieb J,et al.Analysis of DNA mismatch repair(MMR)and clinical outcome in stage III colon cancers from patients(pts)treated w ith adjuvant FOLFOX+/-cetuximab in the PETACC8 and NCCTG N0147 adjuvant trials[J].JClin Oncol,2015,33(15 Suppl):3506.

［5］Sinicrope FA,Mahoney MR,Yoon HH,et al.Analysis of molecularmarkers by anatomic tumor site in stage IIIcolon carcinomas from adjuvant chemotherapy trial NCCTG N0147(A lliance)[J].Clin CancerRes,2015.

［6］Taieb J,Tabernero J,M ini E,et al.Oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin w ith or w ithout cetuximab in patients w ith resected stage III colon cancer(PETACC-8): an open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014,15(8):862-873.

R735.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.03

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-07-01）