谷媛媛 杨松 孙昕 杨雪萍

(1.泰山医学院附属泰山医院，山东泰安271000;2.中国人民解放军第八十八医院，山东泰安271000)

正交试验法优选牙痛滴丸的制备工艺*

谷媛媛1杨松1孙昕2杨雪萍2

(1.泰山医学院附属泰山医院，山东泰安271000;2.中国人民解放军第八十八医院，山东泰安271000)

目的优选牙痛滴丸的制备工艺。方法在单因素考察的基础上，以滴丸丸重差异、溶散时限和外观质量为考察指标，以提取物与基质比例、滴速、滴距和滴制温度为考察因素，采用正交试验法优选最佳成型工艺。结果以PEG6000为基质，石蜡油∶豆油1∶1做冷却剂，优选的处方和最佳制备工艺为提取物与基质的比例为1∶2，冷却剂温度－3～0℃，滴制温度为65℃，滴速45滴/分，滴距10～12cm。结论优选的工艺合理、可行，制备的牙痛滴丸形状圆滑、大小均匀，溶散时限短，丸重差异小，符合滴丸剂的质量标准。

牙痛滴丸;制备工艺;正交试验

牙痛，是口腔科牙齿疾病最常见的症状之一，其表现为牙龈红肿、遇冷热刺激痛、面颊部肿胀等。牙痛大多由牙龈炎、牙周炎、蛀牙或折裂牙而导致牙髓(牙神经)感染所引起的。牙痛首先会考虑药物治疗。很多人常用甲硝唑、布洛芬西药止痛，这类西药治标不治本，而且长期使用有副作用。我们研制的牙痛滴丸，是由中药白芷、牡丹皮、紫草等，经科学提取精制的纯中药制剂，具有清热凉血，活血解毒，消肿止痛，排脓的作用。本实验采用正交设计法对其滴丸的制备工艺进行了优选。

1 仪器与试药

滴丸装置(解放军88医院药剂科自制)，ZB-IB型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。白芷(产地河北)、牡丹皮(产地安徽)、紫草(产地新疆)。聚乙二醇6000(PEG6000)(辽宁华兴药用辅料厂)、石蜡油(药用级，吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司)、豆油(食用级，中粮集团公司)。

2 方法与结果

2.1药材提取物的制备按处方比例，将白芷、牡丹皮、紫草等药材粉碎成中粗粉，置于有盖容器中，加入95%乙醇渗漉，将滤液减压浓缩，回收乙醇得药材流浸膏。将浸膏加入乙醚萃取，回收乙醚至无醚味，得药物的乙醚提取物。

2.2成型工艺条件初选称取药材的乙醚提取物约1g，加入熔融基质中，滴制。初步固定滴制条件:药液滴制温度60～70℃，冷却柱长度40 cm，滴口内径3 mm，滴距12 cm，滴速40滴/分，冷却剂(石蜡油∶豆油=1∶1)温度0℃，药物与基质比例为1∶2。然后对处方进行单因素考察和正交设计。

2.2.1基质的选择滴丸中常用的水溶性基质包括聚乙二醇(PEG)、硬脂酸钠、甘油、明胶、水等［1］。PEG溶散性能好，化学性质稳定，无生理活性，可容纳液体药物，是目前较为理想的一类水溶性基质［2］。试验表明，采用PEG6000作为基质，提取物与基质的熔融液流动性好，滴制时易于成形，且所得滴丸圆整度高，硬度适中。

2.2.2药材提取物与基质的比例范围选用PEG6000为基质，其他滴制条件不变，将药材提取物与基质按不同比例混合，考察不同载药量情况下滴丸的成型情况，尽量减少基质的用量，也为正交实验安排提供依据。实验表明，基质比例太小时，滴丸圆整度差，成型性不好;基质的比例升高，与药物融合性好，稠度适宜，并易于滴制滴丸，但载药量减小。基质也兼做稀释剂，其加入量可视药物浸膏的实际稠度及处方量适当调节。兼顾服用量及成本，应尽量降低基质的含量，但由于药物本身成型性极差，药物的比例不能大于基质。实验结果表明，药物与基质的最佳配比为1∶2，超过这个比例，滴丸成型性差。

2.2.3冷凝液的选择由于基质选用的为水溶性材料PEG，故冷凝液选液体石蜡和豆油进行预滴制，结果发现，以液体石蜡为冷却剂时，滴丸下降速度过快，成丸收缩不佳，滴丸呈链珠状，使用豆油作为冷却剂时，滴丸下降速度较慢，易拖尾，圆整度不好。因此，考虑将液体石蜡和豆油以一定比例混合，经预实验，当液体石蜡∶豆油以1∶1混合作为冷凝液时，成型良好，滴丸呈球形，色泽均匀且大小适中。

2.2.4冷凝液温度的确定选择PEG6000做基质，药物与基质配比1∶2，石蜡油∶豆油1∶1做冷却剂，其他滴制条件不变，采用冰浴、水浴的方法来控制冷却剂的温度。在－10～10℃之间考察滴丸的成型情况，方法和指标基本同上。当冷却剂温度过高时，滴丸硬度差，容易粘连，而在一定范围内降低冷却剂温度，有利于滴丸收缩、凝固。同时，在较低温度下，冷凝剂比重增加，粘滞度提高，滴丸下降速度减缓，更易成型，硬度也较合适。但温度降低太多，粘滞度过高，则易于拖尾，成型性不好。且温度过低，液滴的表面张力随之降低，丸重减小。实验结果表明，采用冰浴，保持冷却剂温度为－3～0℃，成丸效果理想，滴丸圆整光滑。

2.2.5滴制温度的确定按上述选择的滴制条件不变，控制药物提取物与基质的熔融温度为50～80℃，考察滴丸的成型情况。当药物与基质混合的熔融温度过高时，药物与基质熔融不均，搅拌后药物不能均匀分散在基质中，滴丸色泽不均，硬度下降;当熔融温度过低时，滴丸拖尾严重，滴制困难。实验结果表明，成型情况较好的滴制温度应控制在60～70℃。

2.2.6滴速的选择按照上述考察的适宜滴制条件，改变滴制速度，考察滴丸成型情况。实验结果显示，滴速控制在45滴/分时，滴丸成型好，硬度适宜，无拖尾粘连现象。滴速过快，滴丸之间容易发生粘连;滴速过慢，实验周期长，工作效率低。最终选择滴速为45滴/分，滴丸成型好且高效。

2.2.7滴距的选择按照上述考察的适宜滴剂条件，只改变滴制距离，在一定滴距范围内考察滴丸成型情况。当滴距过短时，液滴来不及充分冷却收缩，不易成型，拖尾严重;滴距过大，液滴在空气中下降时间延长，当接触到冷却剂液面时速度过快，导致液滴与液面撞击力过大而分散成小液滴。结果表明，滴距在10～12cm之间，制得的滴丸比较圆整，无拖尾情况，成型性好。

2.2.8冷却柱长度的选择按照上述考察的适宜滴制条件，在30～60cm范围内改变冷却柱的长度，考察滴丸的成型情况。冷却柱的长度直接影响滴丸的冷凝时间。长度过短，滴丸间容易粘连、拖尾，并对圆整度及硬度有不良影响;长度过长，影响生产效率。最终确定冷却柱适宜的长度为40～45cm。

2.3正交试验筛选处方在预试验基础上，采用正交试验设计对影响滴丸成型的主要因素，包括药材提取物与基质配比(A)、滴速(B)、滴距(C)、和熔融温度(D)进行考察，每个因素选取3个水平，按L9(34)正交试验表进行试验，因素水平安排见表1。选择溶散时限、丸重差异系数及外观质量作为考察指标，丸重差异检测方法为取20粒滴丸，测丸重，计算变异系数;溶散时限按照《中国药典》2010年版(一部)［3］项下方法检查;外观质量包括硬度、圆整度、色泽、有无粘连以及拖尾4个指标，通过肉眼检视及用手轻捏每批样品，以表面圆整光滑、大小均匀、色泽一致、不易破损者记为1分，其余以此为参照，按质量由好到差分别记为1、2、3、4分。综合评分=(溶散时间/最大溶散时间)+(丸重差异系数/最大丸重差异系数)+(外观质量分数/4)。综合评分越高，质量越差;分数越低，质量越好。正交试验结果见表2;方差分析结果见表3。由表2、表3可以看出，A、B因素极差最大，说明滴速、药材提取物与基质配比是影响本试验的最主要因素，其次为滴距和滴制温度，即B＞A＞C＞D。牙痛滴丸最佳滴制条件为A2B1C2D3，即药材提取物与基质配比为1∶2，滴速为45滴/min，滴距为10～12cm，滴制温度为65℃。

表1 制备工艺的因素水平

表2 成型工艺正交试验结果

表3 制备工艺的方差分析结果

2.4验证试验根据上述方法筛选的处方及滴制工艺制备3批牙痛滴丸样品，观察其外观质量，测定溶散时限和重量差异，结果见表4。按照优选处方和滴制工艺所制得的滴丸稳定，重现性好，呈紫黑色，球形完整，色泽、大小均匀，重量差异、溶散时限均符合《中国药典》规定要求［4］。

表4 牙痛滴丸样品的验证试验(n=3)

3 讨论

本文选用PEG6000为制备滴丸的基质，经过单因素考察试验进行载药量及辅料用量的考察，确定了以石蜡油:豆油按1:1作为冷凝剂，最佳冷却温度为－3～0℃。在此试验结果基础上，以丸重差异、外观质量和溶散时限为评价指标，运用四因素三水平正交试验设计筛选处方、优选并确定其最佳工艺。结合单因素考察、正交设计试验并经工艺验证，优选出牙痛滴丸的制备工艺。结果表明，滴制温度为65℃，药材提取物与基质配比为1∶2，滴距为10～12 cm，滴速为45滴/min得到的滴丸最好。制备的3批牙痛滴丸，外观质量、丸重差异和熔散时限亦均符合规定。

与目前治疗牙疼的药相比，滴丸是一个新剂型，具有服用量小、携带使用方便、易于存放、剂量准确、患者顺应性高的优点，且制备工艺简单、成本低廉、易于控制生产质量。因滴丸属于固体分散制剂，故可大幅度减少难溶性药物的粒度，增大扩散面积，有利于药物溶出，有较高的生物利用度，因此牙痛滴丸有一定的临床推广和使用价值。

［1］程宇慧，廖工铁，侯世祥.滴丸基质和冷凝介质的概况［J］.医药工业，1988，11:521－523.

［2］周文孝.聚乙二醇在剂型优化中的应用［J］.中国药学杂志，1995，30(12):713－716.

［3］中国药典［S］.2010年版.一部.附录IIA.

［4］中国药典［S］.2010年版.一部.附录IK.

Optimization of preparation technology of Yatong dropping pills

GU Yuan-yuan1YANG Song1SUN Xin2YANG Xue-ping2
(1.Taian Central Hospital;2.88th Hospital of PLA，Taian 271000，China)

Objective:To optimize the preparation technology of Yatong dropping pills.Methods:Based on the single factors research，the preparation technology was optimized by orthogonal design with weight variation coefficient，dissolution time and appearance as index and using ratio of extract to matrix，dropping speed，dropping distance and refrigerant temperature as factors.Results:Using PEG 6000 as base material，paraffin oil and soybean oil with the radio of 1∶1 as refrigerant，the optimized parameters for the forming technology were as follows:ratio of extract to matrix was 1∶2，refrigerant temperature was at－3～0℃，dropping temperture was at 65℃，dropping speed was 45 drops per minute，and dropping distance was 10～12cm.Conclusion:The optimized process is reasonable and feasible.Prepared Yatong dropping pills have uniform size and smooth round shape，low weight variation and quick dissolution，which is up to the quality requirements of dropping pills.

Yatong dropping pill;preparation technology;orthogonal experiment

R943

A文献标识码:1004-7115(2015)11-1232-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.11.011

2015-03-18)

谷媛媛(1985－)，女，山东泰安人，药师，硕士研究生，主要从事医院制剂工作。