马慧利,任中海Δ,李明林,李长生,刘平

(1.河南省南阳市中心医院 肿瘤内科，河南 南阳 473003；2.南京医科大学 临床医学系，江苏 南京 210029)



卡培他滨对比5-氟尿嘧啶治疗进展期胃癌的Meta分析

马慧利1,任中海1Δ,李明林1,李长生1,刘平2

(1.河南省南阳市中心医院 肿瘤内科，河南 南阳 473003；2.南京医科大学 临床医学系，江苏 南京 210029)

目的 系统评价卡培他滨与5-氟尿嘧啶(5-fuorouracil，5-FU)治疗进展期胃癌的疗效与安全性，为进展期胃癌患者的化疗方案选择提供最佳证据。方法 计算机检索Pubmed、Cochrane、CNKI、VlP、Wanfang Data和CBM。查找所有比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶治疗进展期胃癌患者疗效与安全性分析的随机对照试验(RCT)。英文检索词为：advanced gastric cancer/ advanced gastric carcinoma/AGC、capecitabine/xeloda、5-fluorouracil/5-FU。中文检索词为：进展期胃癌、卡培他滨/希罗达、5-氟尿嘧啶，文献检索起止时间从建库至2014年3月，同时手检纳入文献的参考文献。文献筛选后进行Meta分析，评价证据质量。结果 最终纳入5个RCT，共1675例患者。Meta分析结果显示：在治疗的有效率(RR)上卡培他滨优于5-FU[OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006]；在总生存时间(OS)上2者无明显差异[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08)，P=0.10]；在安全性上，卡培他滨出现口腔炎的不良反应比5-FU少[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.007]，但手足综合征反应5-FU少于卡培他滨[OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009]，恶心呕吐、腹泻、白细胞减少及脱发等不良反应2者无明显差异。结论 含卡培他滨化疗方案应用于进展期胃癌治疗有效率高、不良反应少，优于5-氟尿嘧啶方案，但不能显著延长患者的生存期。临床上可优先用于进展期胃癌治疗。

进展期胃癌；卡培他滨；5-氟尿嘧啶；随机对照试验

胃癌在我国发病率和病死率逐年上升，成为危害我国居民健康的第二大肿瘤[1]。目前肿瘤的治疗主要有手术、化疗、放疗以及分子靶向治疗等手段。胃癌首选手术治疗，但多数患者确诊时已错过最佳手术时机，因此对于不能手术的患者，选择最佳的治疗方案非常重要。胃是一空腔脏器，放疗易对周边器官造成影响，难以达到理想效果。近年来分子靶向治疗成为肿瘤治疗的热点，其疗效也得到肯定，但其昂贵的价格也让众多患者难以负担[2]。因此胃癌的治疗以传统化疗为主，合理的化疗方案对于改善胃癌患者的预后有着重大意义，但目前对于胃癌的化疗方案尚缺乏“统一标准”。5-氟尿嘧啶(5-fuorouracil，5-FU)是最早也是应用最广泛的基础化疗药物之一，目前广泛应用于消化系肿瘤、妇科肿瘤、膀胱癌、肺癌、头颈部肿瘤等。而卡培他滨是一种胸苷磷酸化酶活性氟嘧啶氨基甲酸酯，是5-氟脲嘧啶的前体药物，目前已广泛应用于晚期乳腺癌、结直肠癌及胃癌的治疗[3]。因此，本文就卡培他滨对比5-氟尿嘧啶作为进展期胃癌化疗基础药物的疗效与安全性进行系统评价，为进展期胃癌患者的临床治疗决策提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准 纳入标准：①随机对照试验(randomized control trial，RCT)；②确诊为进展期胃癌的患者；③试验组采用卡培他滨为基础的化疗方案，对照组采用5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案；④结局指标：疗效与安全性。排除标准：①有摘要而无全文，且联系作者索取未果；②重复发表；③数据不充分且索取无果；④样本量<20例。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed 、Cochrane、中国知网(CNKI)、维普(VlP)、万方(Wanfang Data)和中国生物医学文献数据库(CBM)。文献检索起止时间均为从建库至2014年3月，文种不限。英文检索词为：advanced gastric cancer/advanced gastric carcinoma/AGC、capecitabine/xeloda、5-fluorouracil/5-FU。中文检索词为：进展期胃癌、卡培他滨/希罗达、5-氟尿嘧啶。根据Grade分级评估软件对纳入研究的方法学质量进行评估。

1.3 文献质量评价方法[4]该项研究主要从7个方面进行质量评价，分别包括随机序列生成、分配隐藏 、结合参与者、结合结果评价、不完整的结果数据、选择性报道和其他偏倚。将每一个研究的评价输入Revman5.2进行评价(见图1)。

图1 对每个纳入研究的偏倚风险评价1.随机序列生成(选择偏倚)；2.分配隐藏(选择偏倚)；3.结合参与者(实施偏倚)；4.结合结果评价(检出偏倚)；5.不完整的结果数据(失访偏倚)；6.选择性报道(报告偏倚)；7.其他偏倚Fig.1 Risk assessment of bias for included studies1.random sequences generation (selection bias); 2.allocation concealment(selection bias); 3.blinding of participants and personnel (implementation bias);4.evaluation of combined with results (detection bias); 5 incomplete outcome data (attrition bias); 6.selective reporting (reporting bias); 7.other bias

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况 初检出相关文献141篇。剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献136篇后，经阅读文题和摘要，最终纳入5个RCT，均为英文文献。纳入研究的一般情况见表1。其中，ECX方案：表阿霉素+顺铂+卡培他滨；EOX方案：表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨；ECF方案：表柔比星+顺铂+5-FU；EOF方案：表阿霉素+奥沙利铂+5-FU；XP方案：顺铂+卡培他滨；FP方案：顺铂+5-FU；TX方案：多西他赛+卡培他滨；TCF：多西他赛+ 顺铂+5-FU；ECX方案：表阿霉素+顺铂+卡培他滨。

表1 纳入研究的一般情况

2.2 偏倚风险评价及发表偏倚评估 根据RevMan 5.1版软件评估纳入研究的方法学质量，纳入的5个研究中，5个研究的随机分组方案均不清楚，3个研究未采用盲法，1个研究存在报道结果不完整，3个研究可能存在其他偏倚(见图1)。通过Begg法和Egger法计算，卡培他滨和5-FU治疗进展期胃癌的疗效与安全性的各项分析中，各项分析的发表偏倚影响不明显。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效评价[10]：有效率(response rate，RR)：有效率=[完全缓解(complete remission，CR)+部分缓解(partial remission，PR)]/总例数×100%。4个纳入研究报告了卡培他滨与5-FU治疗进展期胃癌患者的有效率，其中卡培他滨组有效例数为348例(总共767例)，5-FU组有效例数为305例(总共792例)(RR分别为45.37%和38.51%)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在进展期胃癌患者的RR上，卡培他滨组显示出更高的有效率[OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006]。

总生存时间：2个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗进展期胃癌患者的总生存时间(overall survival，OS)，其中卡培他滨组200例，5-FU组201例。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在进展期胃癌患者的OS上，2组无明显差异[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08)，P=0.10]。

2.3.2 安全性评价[11-16]：口腔炎：5个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现口腔炎，其中卡培他滨组8例(总共808例)，5-FU组30例(总共816例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级口腔炎副反应上，卡培他滨显示出更低的发生率[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.0007]。

恶心呕吐：5个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现恶心呕吐，其中卡培他滨组62例(总共808例)，5-FU组84例(总共816例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐副反应上，2组无明显差异[OR=0.71，95%CI(0.49，1.01)，P=0.06]。

腹泻：5个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现腹泻，其中卡培他滨组36例(总共808例)，5-FU组37例(总共816例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻副反应上，2组无明显差异[OR=0.96，95%CI(0.60，1.54)，P=0.88]。

白细胞减少：5个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现白细胞减少，其中卡培他滨组160例(总共808例)，5-FU组155例(总共816例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少副反应上，2组无明显差异[OR=1.08，95%CI(0.84，1.38)，P=0.56]。

脱发：3个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现脱发，其中卡培他滨组106例(总共612例)，5-FU组111例(总共616例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级脱发副反应上，2组无明显差异[OR=0.99，95%CI(0.73，1.33)，P=0.92]。

手足综合征：5个纳入研究报道了卡培他滨与5-FU治疗后出现手足综合症，其中卡培他滨组32例(总共808例)，5-FU组14例(总共816例)。综合上述研究，发现不存在结果的异质性，所以可以使用固定效应模型对这些结果进行Meta分析。分析结果为：在化疗后出现Ⅲ～Ⅳ级手足综合症副反应上，5-FU组优于卡培他滨组[OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009]。

2.4 GRADE证据质量 共有6个主要结局：有效率比较为高等级；总生存时间比较为低等级；恶心呕吐副反应比较为高等级；白细胞减少副反应比较为中等级；手足综合征副反应比较为高等级；脱发副反应比较为中等级。有2个较重要结局：口腔炎副反应比较为高等级，腹泻副反应比较为高等级(见表2)。

表2 各结局证据质量评价

3 讨论

本文依据循证医学方法，通过对当前国内外采用卡培他滨和5-氟尿嘧啶作为进展期胃癌化疗基础药物治疗的有关文献进行收集，共纳入1675例符合研究需要的进展期胃癌患者，进行Meta分析。研究结果提示，对于进展期胃癌的治疗，卡培他滨比5-FU显示出更高的有效率和更少的不良反应，但5-FU方案化疗后手足综合症反应发生的患者少于卡培他滨方案化疗组。此外，采用2类药物化疗其总生存时间未发现明显差异。因此采用卡培他滨化疗能提高治疗效率并改善患者的生存质量，但对延长患者的生存期没有显著效果。

根据当前所得临床治疗证据，本次分析尚有不足之处。一是研究中药物干预剂量、化疗方案及疗程不同，可能影响结果判定。但由于主要干预药物一致，本研究具有临床意义。二是各项文献报道中分组方法及研究方法叙述不详，并且有一部分研究未采用盲法，可能影响分析结果的可靠性。但纳入研究的各项指标发表偏倚影响不明显，可信度仍较高。三是纳入研究文献数量少，可能会影响统计结果。卡培他滨对进展期胃癌患者化疗有效率高、副作用少，为进一步研究其对进展期胃癌的长期疗效，还需对更多满足中国居民的、实验设计合理的、多中心大样本的高质量证据开展统计研究，以获得更精准的分析结果，为临床开展治疗提供更可靠的依据。

[1] 代敏，任建松，李霓，等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测[J].中华流行病学杂志，2012，33(1)：57-61.

[2] Yu H, Wang YX,Ge X,et al.Depression and Survival in Chinese Patients with Gastric Cancer:A Prospective Study[J].Asian J Poc Cancer Prev,2012,13(1):391-392.

[3] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[4] 廖础欣，刘锐锋，李运景，等.埃克替尼治疗NSCLC的有效性:基于病理学类型与ECOG评分的Meta分析[J].中国生化药物杂志，2014，34(8):110-113.

[5] Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyses in a randomized multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced Clinical Studies oesophagogastric cancer receiving ECF[J].Brit J Cancer,2005,92(11):1976-1983.

[6] D.Cunningham,N.Starling,S.Rao,etal.Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer[J].N Engl J Med,2008,358(1):36-46.

[7] Kang YK,Kang WK.Shin DB,et al.Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cis-platin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer:a randomised pha-se III noninferiority trial[J].Ann Oncol,2009,20(4):666-673.

[8] Tebbutt NC,Cummins MM,ourjina TS,et al.Randomised non-comparative phase II study of weekly docetaxel with cisplatin and 5-fluorouracil or with capecitabine in oesophagogastric cancer:the AGITG ATTAX trial[J].Brit J Cancer,2010,102(3):475-481.

[9] Ocvirk J,Rebersek M,Skof E,et al.Randomized prospective phase II study to compare the combination chemotherapy regimen epirubicin,cisplatin,,and 5-Fluorouracil with epirubicin,cisplatin,and capecitabine in patients withadvanced or metastatic gastric cancer[J].Am J Clin Oncol,2012,35(3):237-241.

[10] National Comprehensive Cancer Network organization.NCCN Clinical Practice Guidelines in Qncology[J].Gastric Cancer,2012.

[11] Saif MW,Katirtzoglou NA,Syrigos KN.Capecitabine:anoverview of the side effects and their management[J].Anticancer Drugs,2008,19(5):447-464.

[12] Bang YJ,Kim YW,Yang HK,et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open-label,randomised controlled tria[J].Lancet,2012,379(9813):315-321.

[13] Ma Y,Tang L,Wang HX,et al.Capecitabinefor the treatment for advanced gastric cancer:efficacy,safety and ethnicity[J].J Clin Pharm Ther,2012,37:266-275.

[14] Nishikawa K,Iwase K,Aono T.Efficacy of capecitabine/cisplatin chemotherapy after failure of all conventional therapies in patients with advanced gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2013,40(1):57-60.

[15] 周风举，彭晔，王宁，等.伊立替康联合卡培他滨一线治疗进展期胃癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18(9)：710-711.

[16] Disel U,Gürkut O,Abali H,et al.Unilateral hand-foot syndrome:an extraordinary side effect of capecitabine[J].Cutan Ocul Toxicol,2010,29(2):140-142.

(编校：王俨俨)

Meta analysis of capecitabine compared with 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer

MA Hui-li1,REN Zhong-hai1Δ,LI Ming-Lin1,LI Chang-sheng1,LIU Ping2

(1.Department of Oncology, Nanyang City Center Hospital, Nanyang 473003, China; 2.Department of Oncology of Clinical Medicine,Nanjing Medical University, Department of Clinical Medicine, Nanjing 210029, China)

ObjectiveTo evaluate curative effect and security of capecitabine and 5-Fuorouracil (5-FU)in the treatment of advanced gastric cancer and provide the best evidence for chemotherapy options of patients with advanced gastric cancer.MethodsPubmed，Cochrane，CNKI，VlP，Wanfang Data and CBM (the duration of search was from the date of the database set up to Mar 2013)were searched for randomized controlled trials (RCTs)about comparison of curative effect and security of capecitabine and 5-FU in the treatment of advanced gastric cancer.Advanced gastric cancer/advanced gastric carcinoma/AGC，capecitabine/xeloda,5-fluorouracil/5-FU were as key words.After data collection, meta-analyses was performed.The level of evidence was assessed.Results5 RCT studies involving 1675 patients met the inclusion criteria.The results of meta-analyses showed that: Capecitabine was better than 5-Fu on the response rate(RR)[OR=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.007]; there were no obvious difference between the two therapties on overall survival (OS)[OR=1.40，95%CI(-0.28，3.08),P=0.10]; capecitabine showed less stomatitis adverse reaction than that of 5-FU [OR=1.32，95%CI(1.08，1.62)，P=0.006], but 5-FU showed less hand-foot syndrome than capecitabine [OR=2.28，95%CI(1.23，4.23)，P=0.009].There were no obvious differences between the two therapties on nausea and vomiting, leukopenia, diarrhoea and alopecia adverse reactions. ConclusionFor the treatment of advanced gastric cancer, capecitabine shows a higher response rate and less stomatitis adverse reaction than 5-FU, but can’t prolong the suricial time of patients siqificandy.It is a priority in the clinical treatment of advanced gastric cancer.

advanced gastric cancer; capecitabine; 5-Fluorouracil; randomized control trial

国家自然科学基金(81171908)

马慧利，女，硕士，主治医师，研究方向：肿瘤内科基础与临床研究，E-mail：m1821460055@163.com；任中海，通讯作者，男，硕士，主任医师，研究方向：肿瘤内科基础与临床研究，E-mail：renzhonghai@medmail.com.cn。

R735.2

A

1005-1678(2015)01-0135-04