陈勇

(贵州省黔东南州食品药品检验所，贵州 凯里 556003)



抗病毒治疗在肝炎相关肝癌术后复发中的作用

陈勇

(贵州省黔东南州食品药品检验所，贵州 凯里 556003)

目的 探讨抗病毒治疗对肝炎后肝癌复发的作用。方法 采用前瞻性研究方法，对85例肝炎相关肝癌患者分观察组与对照组，2组患者均给予常规肝癌根治性切除术，观察组45例术后给予抗病毒治疗，对照组40例给予常规处理，并采用ELISA法检测血清HBV-DNA水平，免疫组化检测组织HBeAg表达，随访5年，Kaplan-Meier 法统计比较2组的无瘤生存率及复发率，Spearmen法分析患者血清HBV-DNA与患者生存时间的相关性。结果 所有病例均获随访，期间肿瘤复发66例(77.65%)，死亡58 例(68.24%)。观察组复发率(60%)显著低于对照组(97.5%)(P<0.05)；观察组平均无瘤生存时间与术后1、3、5年的无瘤存活率显著高于对照组(P<0.05)。观察组血清HBV-DNA含量低达(0.0085±0.0021)×105copies /mL，显著低于对照组(P<0.05)；经Spearmen法检验组织学HBV-DNA表达与患者生存时间呈正相关(r=0.546，P<0.05)。结论 肝癌根治术后抗病毒治疗能降低肿瘤复发率与血清HBV-DNA的基础上提高患者的无瘤生存时间，对术前 HBV-DNA 高水平复制肝癌患者，宜尽早联合抗病毒治疗。

肝细胞肝癌；抗病毒治疗；复发

肝细胞癌发病率高，肝癌的发病在全部癌症中位居第五位，国内外每年被确诊或死亡患者高达50万[1]。用于治疗肝癌的方法是常规肝癌根治性切除术，但是，肝癌的转移与复发往往降低手术的疗效。研究[2]发现：肝癌的转移、复发与切除术后的病灶及HBV-DNA的水平密切相关。因此，抗病毒治疗在肝炎相关肝癌术后复发中发挥了重要的作用，本研究将通过探讨抗病毒治疗后肝炎相关肝癌术后复发率、无瘤生存率及HBV-DNA与生存时间的相关性，旨在探讨抗病毒治疗在肝癌术后的可行性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选择2010年3月到2014年2月凯里市第一人民医院肝炎相关肝癌患者85例，入选标准[3]：①合并慢性乙型肝炎的肝癌，②根治术中发现肿瘤与正常肝组织界限清晰、术后标本无癌卫星结节、胆管与血管无肿瘤侵犯，术后随访3月无肿瘤复发。排除标准[3]：①梅毒、艾滋病与丙型肝炎与其他严重并发症及手术禁忌症的患者，②HBV抗原(-)，术前行TACE治疗、术中出血量大于1000 mL、并发自发性破裂出血、治疗期间出现基因变异的患者、术后给予肝动脉栓塞化疗与静脉化疗患者。观察组：45例，其中男39例，女6例，年龄：42～65岁，平均年龄(52.16±5.14)岁，其中单个肿瘤患者37例，多个肿瘤患者(肿瘤个数>1个)8例，肿瘤直径≤3 cm患者43例，肿瘤直径>3 cm患者2例，术前ALT<80 U/L患者41例，ALT≥80 U/L患者4例，术前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者38例，AFP≥400 μg/L患者7例，组织学分级：低分化3例，中分化35例，高分化7例，临床分期：I期38例，II期5例，III期2例，肝功能分级[4]：Child-Pugh A级 41例，Child-Pugh B级4例；对照组：40例，其中男36例，女4例，年龄43～64岁，平均(51.91±4.82)岁，其中单个肿瘤患者35例，多个肿瘤患者(肿瘤个数>1个)5例，肿瘤直径≤3 cm患者37例，肿瘤直径>3 cm患者3例，术前ALT<80 U/L患者38例，ALT≥80 U/L患者2例，术前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者37例，AFP≥400 μg/L患者3例，组织学分级：低分化2例，中分化33例，高分化5例，临床分期：I期34例，II期5例，III期1例，肝功能分级[4]：Child-Pugh A级38例，Child-Pugh B级2例；2组患者在性别、年龄、病情等一般情况上的差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：全部患者均给予常规肝癌根治性切除术，术后每2～3个月进行随访，期间检测血清AFP(电化学发光分析法)、B超、CT等进行肿瘤转移与复发的监测。观察组患者术后给予口服100 mg/d拉米夫定(湖北海川医药有限公司，批号：20120124、20130516)进行抗病毒治疗，疗程：6个月以上；对照组患者术后给予常规处理。

1.2.2 ELISA和免疫组化检测方法：采用酶联免疫吸附试验和免疫组化的方法对HBV-DNA进行测定。

1.2.3 观察指标 全部患者采用电话、信函、门诊、住院部与登门拜访相结合的随访方式进行为期5年的随访，所有病例均获随访。

2 结果

2.1 2组患者术后肿瘤转归与疗效之间的比较 全部患者获随访，随访期间肿瘤复发66例(77.65%)，复发转移的部位有：肝46例(69.70%)、肺14例(21.21%)、骨3例(4.55%)、肝与肺3例(4.56%)；死亡58例(68.24%)。观察组平均无瘤生存时间为(25.36±5.62)月，显著高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组复发率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，见表1)；观察组术后1、3、5 年的无瘤存活率均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，见表2，图1)。在观察组术后1、3、5 年的无瘤存活率比较中，HBV-DNA≥1.0×105copies /mL患者与HBV-DNA<1.0×105copies/mL患者比较无显著性差异，而在对照组术后1、3、5 年的无瘤存活率比较中，HBV-DNA≥1.0×105copies/mL与HBV-DNA<1.0×105copies /mL比较差异有统计学意义(均P<0.05，见表3)。

表1 2组患者复发情况之间的比较

*P<0.05，与对照组相比，compared with control group

表2 2组患者术后1、3、5 年的无瘤生存情况之间的比较

*P<0.05，与对照组相比，compared with control group

图1 2组患者术后无瘤存活率比较Fig.1 Comparison of recurrence free survival rates between two groups after surgery

组别例数生存时间[n(%)]术后1年术后3年术后5年HBV-DNA(×105copies/mL)40≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)对照组16(80.00)18(90.00)*9(45.00)11(55.00)*5(25.00)7(35.00)*HBV-DNA(×105copies/mL)45≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)观察组20(95.65)22(95.45)14(60.87)13(59.09)10(43.48)10(45.45)

*P<0.05，与组内同时间HBV-DNA≥1.0×105copies/mL比较，compared with HBV-DNA≥1.0×105copies/mL at the same time in same group

2.2 2组患者术后血清HBV-DNA含量之间的比较 观察组血清HBV-DNA含量为(0.0085±0.0021)×105copies/mL，对照组(2.1540±0.2161)×105copies/mL，2组比较差异具有统计学意义(t=16.24，P<0.05)。

2.3 组织 HBV-DNA表达与患者生存时间的相关性分析 经Spearmen法检验显示：组织HBV-DNA表达与患者生存时间呈正相关(r=0.546，P<0.05) 。肝癌组织HBsAg的免疫组化结果见图2。

图2 HBsAg的免疫组化结果Fig.2 The immunohistochemical results of HBsAg

3 讨论

肝炎相关性肝癌的临床常规应进行手术治疗，其中肝癌根治性切除术是治疗肝癌的首选治疗方法，但术后转移与复发率高，据研究[5]肝脏肿瘤的复发与肿瘤的大小相关，肿瘤直径大于5 cm，术后5年复发率高达82.5%，而肿瘤直径小于5 cm术后5年复发率约为51.6%，术后肝癌的高复发率使肝癌患者的死亡率显著增高与手术疗效显著降低[6]。肝癌术后复发的可能原因可能：①肿瘤的生长位置、肿瘤的大小与分化程度、有无包膜与淋巴细胞浸润。②肿瘤与肿瘤切除边缘的距离，术前术后TACE、术前术后进行输血与输血量多少，是否进行肿瘤的根治性切除术。③患者的年龄、免疫能力、耐受能力及是否合并HBV感染、肝炎与肝硬化有关。研究[7-8]表明慢性肝炎、肝硬化与肝癌病情的发生与发展具有紧密的关系。患者机体存在HBV病毒感染的状态影响了肝癌术后的复发。通过临床实验室检测HBV标志物发现大部分肝炎相关性肝癌患者血清HBsAg阳性[9]。目前，对于HBV-DNA状况影响肝癌术后复发的机制尚不清楚，可能存在的2种机制主要有：①HBV感染后导致HBV-DNA表达异常从而使抑癌基因失活及癌基因激活。②HBV感染引起慢性肝炎、肝硬化，造成肝脏的慢性损害，引起白细胞介素如，IL-6、IL-1等炎症因子的大量释放，激活相关的信号通路导致肝细胞的癌变[10]。研究[11]表明：HBV-DNA的高表达是引起肝癌术后复发的独立危险因素，在分化程度相同的肝癌组织中，高HBV-DNA表达的肝癌组织具有较高的侵袭性。Rahbari等研究[12]表明HBV-DNA的复制可降低癌症患者的免疫力，对于根治术后肝癌患者，术后进行常规的抗病毒治疗有助于改善患者的肝功能，提高患者生存率，围术期抗病毒治疗可迅速降低HBV-DNA，防止肝癌的复发。肝组织中的HBV-DNA的高水平复制与肝癌的关系密切，可能增加根治术后患者肿瘤复发的发生率[13]。因此，抗病毒治疗在肝炎相关肝癌术后复发中具有重要的临床意义，探讨肝癌术后复发的相关因素并予以干预、治疗是提高肝癌患者无瘤生存时间与无瘤生存率的重点而抗病毒治疗在防止术后肝癌复发中具有重要的临床价值。

本研究表明：在获随访的患者中，肿瘤复发患者占77.65%，复发转移的部位主要有肝、肺、骨等；其中死亡占68.24%，提示术后肿瘤复发状况对患者的远期疗效与生存时间影响重大。抗病毒治疗患者肝癌术后复发率、HBV-DNA含量显著低于单纯根治术患者；抗病毒治疗患者平均无瘤生存时间、术后1、3、5 年的无瘤存活率显著优于单纯根治术患者；上述研究结果均提示术后抗病毒治疗在肝炎相关肝癌术后复发中具有重要意义，表现在降低肝癌患者术后复发率与HBV-DNA含量的基础上提高了患者的生存时间。另一方面，单纯根治术患者HBV-DNA≥1.0×105copies/mL术后1、3、5年的无瘤存活率与单纯根治术患者HBV-DNA<1.0×105copies/mL比较具有显著性差异。更提示了血清HBV-DNA水平与患者生存时间显著相关。组织学HBV-DNA阳性表达情况与患者生存时间呈正相关的研究结果揭示了患者生存时间越长，HBV-DNA阳性表达率越高。因此，抗病毒治疗在降低术后肝癌复发率、降低血清HBV-DNA水平等方面预防肿瘤术后复发及增长患者无瘤生存时间。

综上所述，术后抗病毒治疗能显著降低肝癌根术后的肿瘤复发率，延长患者的无瘤生存时间与生存率，对术前 HBV-DNA≥1.0×105copies /mL 的患者应优先考虑进行抗病毒治疗，可显著延长患者的生存率，对术后肿瘤复发及远期疗效具有重大的影响意义。

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(编校：谭玲)

Role of antiviral treatment in hepatitis related liver cancer recurrence

CHEN Yong

(Institute for Food and Drug Control of Guizhou Provincial Qiandongnan, Kaili 556003, China)

ObjectiveTo discuss the role of antiviral treatment in hepatitis related recurrence of liver cancer.Methods85 cases of hepatitis-related liver cancer patients which accepted the prospective study were divided into observation group and control group.The two groups of patients were all accepted hepatic curative resection treatment.45 cases in observation group accepted antiviral therapy, while 40 cases in control group accepted conventional treatment.Serum HBV-DNA were detected by ELISA, HBeAg were detected by immunohistochemistry.Follow-up of 5 years, free survival rate which analyzed by Kaplan-Meier method and recurrence rate were compared between two groups.The correlation beween HBV-DNA in serum and survival time were analysed by Spearmen method.ResultsAll cases received follow-up, 66 patients relapsed which accounted for 77.65%, 58 patients died which accounted for 68.24%.The recurrence rate of observation group which was 60%,it was lower than control group (97.5%).The average survival time and the 1-,3- and 5-year recurrence disease free survival rates of observation group was significantly higher than control group (P<0.05).Serum HBV-DNA of observation group which was (0.0085±0.0021)×105copies /mL was significantly lower than the control group (P<0.05).By Spearmen method, histological HBV-DNA expression and patient survival time had positively correlation (r=0.546,P<0.05). ConclusionAnti-viral therapy after hepatic curative resection treatment can reduce the recurrence rate, reduce the serum HBV-DNA,improve disease-free survival time.The liver cancer patients with high levels of HBV-DNA replication should be combined with antiretroviral therapy as soon as possible.

hepatocellular carcinoma; antiviral treatment; recurrence

陈勇，男，学士，研究员 ，研究方向：肝病，E-mail：chenyong1232@163.com。

R575.1

A

1005-1678(2015)01-0097-03