范燕舟 肖政祥 刘玲 谢彩娥 王巧

[摘要] 目的 探讨新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）发病的影响因素，为有效预防NEC的发生提供方法。 方法 回顾性分析两家医院新生儿重症监护室（NICU）于2010年1月～2014年5月收治的NEC患儿63例（观察组）和非NEC患儿70例（对照组）的临床资料共29个项目，应用SAS 9.1统计学软件对其中28项进行单因素分析，将筛选出的主要因素进行多因素回归分析。 结果 观察组产前应用糖皮质激素，发病前母乳喂养和喂服益生菌，高胆红素血症4个项目的比例低于对照组；观察组胎膜早破、窒息、呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脐静脉置管、吸氧、败血症、感染性休克、弥漫性血管内凝血（DIC）、先天性心脏病、硬肿症、低钠血症、低钙血症及输血14个项目的比例高于对照组，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余项目，两组差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析显示发病前母乳喂养、喂服益生菌及高胆红素血症为NEC患儿的保护性因素，败血症、先天性心脏病和输血是NEC患儿主要的危险因素。 结论 NEC是多种因素综合作用的结果。败血症、先天性心脏病和输血是NEC患儿主要的危险因素；推行母乳喂养、喂服益生菌，避免过度治疗高胆红素血症，可降低新生儿NEC的发生率。

[关键词] 坏死性小肠结肠炎；危险因素；新生儿；预防

[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）10-0036-04

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是小肠、结肠广泛或局限性坏死，在新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）的发生率为1%～5%，在极低出生体重儿中发生率为5%～10%，病死率高达32%[1]，有时NEC的发生呈聚集现象[2]。其病因和发病机制尚不清楚。本研究采用回顾性研究方法，分析发生NEC的影响因素，探寻有效的预防措施。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月～2014年5月分别在株洲市人民医院及深圳市龙岗区妇幼保健医院两家医院NICU住院的NEC患儿63例为观察组，按住院号随机抽取同期在上述两家医院NICU住院的胎龄、出生体重相仿且围产资料完整的70例非NEC患儿为对照组。

1.2 诊断标准

按修正Bell-NEC分级标准[3]：Ⅰ期（疑诊期）：全身症状有体温波动、呼吸暂停、心动过缓和嗜睡，胃肠道症状有胃潴留、轻度腹胀、直肠内鲜血或大便潜血阳性，X线表现正常、肠管扩张或轻度肠梗阻表现。Ⅱ期：除Ⅰ期表现外，轻度代谢性酸中毒、轻度血小板减少，腹部触痛、腹壁蜂窝织炎或右下腹部包块、肠鸣音消失，X线表现肠管扩张、梗阻、肠壁积气征，门静脉积气，和（或）腹水。Ⅲ期：有低血压、心动过缓、严重呼吸暂停、混合性酸中毒、DIC、中性粒细胞减少、无尿甚至病情突然恶化，弥漫性腹膜炎、腹胀、腹壁红肿、触痛明显或腹胀突然加重，有腹水、腹腔积气。

1.3 排除标准

先天性巨结肠；肛门闭锁；肠旋转不良；肠闭锁；肠重复畸形；新生儿溶血病及随访失联者。

1.4 方法

采用调查表收集、整理患儿的相关临床资料，包括新生儿一般情况：性别、胎龄、出生体重、分娩方式、受孕方式、NEC发病日龄及喂养方式，围产因素：产妇有无妊娠高血压疾病、感染性疾病、胎盘早剥、胎膜早破、脐带和胎盘异常、产前有无应用糖皮质激素、窒息史及羊水污染，患儿发病前有无呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脐静脉置管、吸氧及辅助通气、败血症、感染性休克、DIC、硬肿症、高胆红素血症、低钠血症、低钾血症、低钙血症和先天性心脏病、发病前有无输血、喂服益生菌，共29个项目。

1.5 统计学分析

应用SAS 9.1统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，行单因素分析，将筛选出的变量行Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

观察组63例中，男35例，女28例；胎龄<32周6 例（9.5%），32 ～<34周18例（28.6%），34～<37周19例（30.2%），≥37周20例（31.7%），平均胎龄（34.3±3.8）周；出生体重<1500 g 10例（15.9%），1500 g～<2500 g 32例（50.8%），≥2500 g 21例（33.3%），平均出生体重（2371±698）g ；Bell分级Ⅰ级24例（38.1%），Ⅱ级26例（41.3%，死亡1例，占1.6%），Ⅲ级13例（20.6%，死亡或放弃后死亡7例，占11.1%），死亡总发生率12.7%；NEC发病日龄：<37周患儿为3～36 d，≥37周患儿为1～17 d；血培养阳性结果：大肠埃希菌6例，肺炎克雷伯菌5例，表皮葡萄球菌4例，金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌和屎肠球菌各2例；大便培养阳性结果：屎肠球菌6例，大肠埃希菌、产气荚膜梭菌及金黄色葡萄球菌各5例。对照组70例中，男39例，女31例，胎龄<32周7例（10%），32～<34周20例（28.6%），34～<37周21例（30%），≥37周22例（31.4%），平均胎龄（35.4±3.7）周；出生体重<1500 g 11例（15.7%），1500 g～<2500 g 35例（50.0%），≥2500 g 24例（34.3%），平均出生体重（2376±701）g；血培养阳性结果：大肠埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例，产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及屎肠球菌各1例；大便培养阳性结果：大肠埃希菌4例，屎肠球菌3例，产气荚膜梭菌和金黄色葡萄球菌各1例。无死亡病例。两组患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式、受孕方式、产妇有无感染性疾病和有无妊娠高血压疾病、脐带和胎盘异常、胎盘早剥、低钾血症比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 NEC影响因素的单因素分析

观察组产前应用糖皮质激素、发病前母乳喂养及喂服益生菌、高胆红素血症4个项目的比例低于对照组；胎膜早破、窒息史及羊水污染、呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脐静脉置管、吸氧及辅助通气、败血症、感染性休克、DIC、先天性心脏病、硬肿症、低钠血症、低钙血症和输血14个项目的比例高于对照组。两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 NEC患儿影响因素分析[n（%）]

2.3 多因素Logistic回归分析

将上述18项影响因素进行多因素Logistic回归分析，提示发病前母乳喂养、喂服益生菌及高胆红素血症为NEC患儿有益因素，败血症、先天性心脏病和输血是NEC患儿主要的危险影响因素，见表2。

表2 NEC患儿影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

NEC是新生儿常见的胃肠道急症，严重影响新生儿存活及远期预后，其确切病因和发病机制尚不明确。动物实验研究[4]及临床对照研究[5]证实任何单一因素不会导致新生儿NEC，NEC是多种有害因素共同作用于胃肠道，影响肠黏膜血液供应，致肠黏膜局部缺血、肠蠕动减弱，食物在肠道内积聚、酵解，并引起细菌繁殖和菌群失调，产生有害物质，致肠壁坏死。

出生体重与胎龄常呈正相关系，文献[6]认为90% NEC发生在早产儿。本研究观察了29个项目，对比分析了28个项目，没有发现单一因素可致新生儿NEC，有18个因素与NEC的发生和结局关系密切；足月儿NEC占31.7%，早产儿占68.3%（其中胎龄<32周为9.5%、32～<34周为28.6%、34～<37周为30.2%）；足月儿NEC的发病日龄较早产儿早，死亡病例主要发生在NEC Ⅲ级，占11.1%，总的病死率为12.7%，与陆妹等报道[7]一致。

多数情况下，感染和早产为新生儿NEC的共同致病因素[8]。宫内感染是早产的重要原因，早产儿自身免疫功能低下又容易发生感染；胎膜早破，阴道细菌即可上行感染，致羊膜、胎盘、脐带炎症，胎儿也可能吸入被污染的羊水，发生全身性感染，导致早产和败血症，当发生败血症或其他严重感染时，微生物产生的毒素可直接损伤肠道黏膜屏障，或通过激活免疫细胞，产生炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-8，起动炎症级联反应，致肠壁损伤和坏死[9]。本研究显示败血症发生率在观察组为33.3%、对照组为12.9%，经多因素Logistic回归分析，败血症为新生儿NEC的高危影响因素，然而细菌学检查阳性结果为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气荚膜梭菌、葡萄球菌属及屎肠球菌，没有显示某种特定细菌与NEC有明显关系，另有约2/3 NEC患儿细菌学检查结果为阴性。这并不否认感染是NEC的重要诱因。因为2008年荷兰等国家发生过新生儿NEC聚集并有逐月迁移的现象[2]，提示可能与某种感染有关；NEC患儿有血常规白细胞计数及嗜中性粒细胞分类升高、血小板计数减少和C-反应蛋白增高等感染指标[5]；约80%的人类结肠菌群是传统培养法无法检测到的[10]。

影响肠道血流的因素如先天性心脏病、脐静脉置管和硬肿症等，由于其全身循环的低灌注，容易出现休克，舒张期腹主动脉血液逆流，致肠道血流灌注不足，肠系膜处于缺血缺氧状态，尤其是先天性心脏病患儿体内含有较高的TNF-α、IL-6[5]，易致肠壁损伤，且一旦发生NEC，各种毒素由肠道吸收入血，进一步影响血液循环，甚至出现DIC，形成恶性循环。本研究提示脐静脉置管及先天性心脏病，特别是后者，是NEC发生的高危因素，与Luce WA等[11]报道一致。

输血是诱发新生儿NEC的又一高危因素。因为新生儿生长速度快，造成机体处于低氧水平，刺激肠道血管生长因子表达[12]，加速肠道血管的增生和延伸，当输入浓缩红细胞后，肠道血流动力学、血液渗透压及黏滞度发生了改变，致血管损伤，肠道血供不均匀，肠道局部缺血；输入的组织相容性抗原产生免疫应答，损伤肠道黏膜屏障，发生NEC的风险增加。

母乳含有较高的分泌型IgA、抗炎因子、过氧化酶、乳铁蛋白和生长因子，可促进肠道双岐杆菌生长，抑制肠道其他细菌生长。本研究观察组发病前母乳喂养只有17.5%，对照组达61.4%，提示早期母乳喂养可明显降低NEC的发生率，与Meier PP等[13]的研究结果相符。但是，在我国由于多方面原因，普及新生儿特别是NICU患儿的母乳喂养，还很困难，亟待建立人乳库。

观察组发病前喂服益生菌占19.0%，对照组达35.7%，经Logistic回归分析，益生菌是预防NEC的重要因素之一。可能是益生菌表面的脂多糖、脂磷壁酸及鞭毛等结构通过细胞间信号刺激，增加了肠黏膜Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）分子表达[14]，拮抗肠道有害细菌，降低有害细菌酶活性和氨产物，中和肠毒素，激活嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞增强免疫功能，调节肠道菌群平衡及促进肠黏膜上皮细胞的修复。

NEC患儿的肠道缺氧、缺血坏死，产生过多的氧自由基，文献[15]认为胆红素具有抗氧化活性，抑制脂质过氧化，是防御各种氧化物损害的血浆自由基清除剂之一。高胆红素血症有利于减少NEC的发生，本研究与之相符合。

综上所述，败血症等严重感染、先天性心脏病和输血是NEC重要的危险影响因素。积极控制感染，给患病婴儿喂服益生菌、维持肠道菌群平衡，严格掌握输血指征，加强爱婴医院知识宣教促进母乳喂养，避免过度治疗高胆红素血症，可较好地预防NEC的发生，可降低NEC发生率及病死率。

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（收稿日期：2015-01-28）