刘仁杰，段天林，史广超，邢亚恒

·疗效比较研究·

不同顺铂给药方案联合依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌的近期疗效及安全性的比较

刘仁杰，段天林，史广超，邢亚恒

目的 比较不同顺铂给药方案联合依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)的近期疗效及安全性。方法 选择2011年10月—2014年12月在许昌市中心医院呼吸科住院治疗的广泛期SCLC患者95例，随机分为A组34例、B组34例和C组27例。A组患者给予顺铂80 mg/m2，第1天；B组患者给予顺铂40 mg/m2，第1～3天；C组患者给予顺铂20 mg/m2，第1～5天。3组患者均联合依托泊苷进行治疗，3周为1个化疗周期。比较3组患者近期疗效、毒副作用及用药依从性。结果 因消化道反应不能耐受继续治疗而退出试验者11例，其中A组8例、B组2例、C组1例。3组患者近期疗效比较，差异无统计学意义(u=0.341，P=0.843)。A组患者Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率高于B组和C组(P<0.05)。3组患者Ⅱ～Ⅲ度白细胞计数减少和Ⅰ～Ⅲ度脱发发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A组患者用药依从率低于B组和C组(P<0.05)。结论 顺铂3 d、5 d连续给药联合依托泊苷治疗广泛期SCLC的近期疗效肯定，较大剂量一次给药消化道反应轻，患者用药依从性良好。

小细胞肺癌；顺铂；依托泊苷；治疗结果；疗效比较研究

目前，肺癌是发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占肺癌的15%～20%[1]。SCLC增殖迅速、恶性程度高、侵袭性强、转移早且广泛，其中广泛期SCLC约占SCLC总数的70%，其5年生存率<5%[2]。如果不及时进行治疗，患者将在几个月内死亡。SCLC患者对化疗较敏感，联合化疗治疗广泛期SCLC的有效率为60%～70%。然而，化疗引起的恶心、呕吐、白细胞计数减少等毒副作用削弱了患者对化疗药物的耐受性、依从性。本研究旨在比较不同顺铂(DDP)给药方案联合依托泊苷治疗广泛期SCLC的近期疗效及安全性，以优化个体化化疗方案、提高患者化疗依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年10月—2014年12月在许昌市中心医院呼吸科住院治疗的广泛期SCLC患者95例。入选标准：(1)年龄50～80岁；(2)经临床表现、胸部CT检查、纤维支气管镜、经皮肺穿刺、细胞学或组织病理学检查确诊为SCLC；(3)经颅脑、胸部、腹部CT检查，根据美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2013版分期方法判定为广泛期SCLC；(4)功能状态评分(PS评分)0～2分，预计生存期>3个月；(5)血常规、肝肾功能正常。将患者随机分为A组34例、B组34例和C组27例。A组中男26例，女8例；平均年龄(63.7±6.9)岁。B组中男27例，女7例；平均年龄(65.3±7.4)岁。C组中男 22例，女5例；平均年龄(66.6±6.2)岁。3组患者性别(χ2=0.234)、年龄(F=1.350)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 A组患者给予DDP 80 mg/m2静脉滴注，第1天给药；B组患者给予DDP 40 mg/m2静脉滴注，第1～3天给药；C组患者给予DDP 20 mg/m2静脉滴注，第1～5天给药。3组患者DDP总剂量大致相同，3组均联合依托泊苷100 mg/m2静脉滴注，第1～5天给药。A、B、C 3组患者水化液体量分别为2 000～3 000 ml、1 000～2 000 ml、500～1 000 ml，并适当给予利尿剂，第5天化疗结束复查血常规、肝肾功能，3周为1个化疗周期，嘱患者每周复查血常规、肝肾功能。化疗期间采用电话形式进行随访，了解患者消化道反应、白细胞计数减少、肝肾功能情况，3个化疗周期后复查颅脑、胸部、腹部CT。

1.3 观察指标 比较3组患者近期疗效、 毒副作用及用药依从性。近期疗效根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。依据世界卫生组织(WHO)化疗毒副作用分级标准评价毒副作用发生情况(0～Ⅳ度)，评价内容包括恶心呕吐、白细胞计数减少、血小板计数减少、血红蛋白减少、肝功能损害、肾功能损害等。

2 结果

2.1 治疗情况 因消化道反应不能耐受继续治疗而退出试验者11例，其中A组8例、B组2例、C组1例；最终完成3个化疗周期可评价临床疗效者共84例，其中A组26例、B组32例、C组26例。

2.2 近期疗效比较 3组患者近期疗效比较，差异无统计学意义(u=0.341，P=0.843，见表1)。

表1 3组患者近期疗效比较(例)

注：CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=稳定，PD=进展

2.3 毒副作用 3组患者均未发生Ⅳ度白细胞计数减少、Ⅱ度以上血红蛋白和血小板计数减少及肝肾功能损害。3组患者Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中A组患者Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐发生率高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组患者Ⅱ～Ⅲ度白细胞计数减少和Ⅰ～Ⅲ度脱发发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 3组患者毒副作用发生情况比较〔n(%)〕

Table 2 Comparison of incidence of toxic and side effect among the three groups

组别例数Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐Ⅱ～Ⅲ度白细胞计数减少Ⅰ～Ⅲ度脱发A组2616(61.5)10(38.5)14(53.8)B组3211(34.4)10(31.2)29(90.6)C组26 6(23.1) 9(34.6) 23(88.5)χ2值8.8581.4530.255P值0.0140.4840.894

2.4 用药依从性 3组患者用药依从率分别为76.5%(26/34)、94.1%(32/34)、96.3%(26/27)，3组患者用药依从率比较，差异有统计学意义(χ2=7.456，P=0.024)；其中A组患者用药依从率低于B组和C组，差异有统计学意义(χ2值分别为4.221、4.703，P<0.05)；B组和C组患者用药依从率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨论

SCLC约占肺癌的20%，大多数SCLC患者确诊时已是广泛期，且其预后较差。SCLC对化疗、放疗均较敏感[3]，NCCN 2013版SCLC诊疗指南[4]指出广泛期SCLC的治疗原则以铂类药物为基础化疗，首选顺铂联合依托泊苷方案(EP方案)。EP方案是最常用的初始联合化疗方案[5]，单独化疗是广泛期SCLC患者推荐的治疗方法，其能缓解大多数患者症状及延长患者生存期。推荐治疗方案如下：顺铂 75 mg/m2(第1天)，依托泊苷 100 mg/m2(第1～3天)[6]；顺铂 80 mg/m2(第1天)，依托泊苷 80 mg/m2(第1～3天)[7]；顺铂 25 mg/m2(第1～3天)，依托泊苷100 mg/m2(第1～3天)[8]。

DDP是重金属络合物，主要通过破坏癌细胞的DNA复制而发挥作用[9]，其疗效确切、抗瘤谱广、抗癌活性强，与多种抗肿瘤药具有协同作用，可用于肿瘤联合化疗。在肺癌联合化疗方案中，DDP疗效与剂量呈正相关。然而随着DDP剂量增加其毒副作用也相应增加，其中恶心呕吐、白细胞计数减少、肾功能损害最常见，DDP常规给药方式导致的胃肠道反应明显，特别是在接受高剂量DDP治疗时，约90%的患者发生恶心呕吐等胃肠道反应[10]。DDP的毒副作用不同程度地降低了患者对化疗药物的耐受性，比较DDP不同给药方案的有效性和安全性，可为临床优化治疗方案探索最佳给药方式。

DDP剂量与疗效及毒性呈正相关，一般认为以高剂量DDP为主的联合化疗方案的疗效较好。国外多推荐DDP剂量100～120 mg/m2一次给药，然而其肾毒性、Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、消化道反应明显。国内报道长春瑞滨(诺维本)联合大剂量DDP治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效率为43.75%[11]；另有研究认为，DDP疗效与不同的给药方案无关，诺维本联合小剂量DDP治疗晚期NSCLC初治患者的有效率达53.33%[12]。Buffoni等[13]应用小剂量DDP联合诺维本治疗NSCLC的有效率为33%，且毒副作用小。殷九广等[14]报道DDP 3 d给药方案治疗中晚期肿瘤疗效好，毒副作用小。任莉等[15]研究表明，将大剂量DDP分次应用于肺癌联合化疗中，在保证临床疗效的同时可以减轻胃肠道反应和肾功能损害。叶瑞萍等[16]研究表明，与大剂量DDP一次给药相比，小剂量DDP连续给药联合诺维本治疗NSCLC的疗效肯定，中性粒细胞计数减少发生率低、消化道反应较轻，因此患者耐受性更好；小剂量DDP连续给药的临床疗效与中剂量DDP连续给药、大剂量一次给药相似，但患者生活质量及毒副作用均优于中剂量DDP连续给药、大剂量一次给药。丘志超[17]研究表明，DDP 3 d给药联合依托泊苷治疗SCLC的疗效肯定，耐受性更好。马东阳等[18]研究认为，DDP高剂量组与低剂量组的临床疗效相当，但高剂量DDP组毒副作用发生率高于低剂量组。杨生辉等[19]研究表明，DDP 3 d给药联合多西他赛治疗老年晚期NSCLC疗效好，毒副作用小。众多研究证实，与DDP大剂量一次给药相比，DDP多次给药方案治疗效果相当、毒副作用明显减轻。

本研究采用DDP不同给药方案联合依托泊苷治疗广泛期SCLC，结果显示3组患者近期疗效间无统计学差异，A组患者Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率高于B组和C组，用药依从率低于B组和C组，提示3种给药方案的近期疗效相似，但顺铂3 d、5 d连续给药联合依托泊苷治疗广泛期SCLC较大剂量一次给药的消化道反应轻、患者用药依从性良好。

综上所述，在临床实际工作中应根据患者具体情况选择不同DDP给药方案，做到个体化给药，以提高临床疗效、降低毒副作用发生率。而顺铂3 d、5 d分次给药联合依托泊苷方案可作为广泛期SCLC的优先选择，但由于本研究样本量较小，所得结果仍需进一步研究进行验证。

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(本文编辑：谢武英)

Comparison of Short-term Clinical Effect of Different Dosing Regimens of Cisplatin Combined with Etoposide on Extensive Small Cell Lung Cancer

LIURen-jie，DUANTian-lin，SHIGuang-chao，etal.

DepartmentofRespiratoryMedicine，XuchangCentralHospital，Xuchang461000，China

Objective To compare the short-term clinical effect of different dosing regimens of cisplatin combined with etoposide on extensive small cell lung cancer.Methods From October 2011 to December 2014，a total of 94 patients with extensive small cell lung cancer were selected in Xuchang Central Hospital，and they were randomly divided into A group(n=34)，B group(n=34)and C group(n=27).Patients of A group

cisplatin at the dosage of 80 mg/m2on the first day；patients of B group received cisplatin at the dosage of 40 mg/m2on the first day to the third day；patients of C group received cisplatin at the dosage of 20 mg/m2on the first day to the fifth day.All of the three groups received etoposide at the same time，and treated for 3 weeks as a course.Short-term clinical effect，toxic and side effect，medication compliance were compared among the three groups.Results A total of 11 patients dropped out of this study because of intolerance to continue treatment caused by gastrointestinal reactions，including 8 cases of A group，2 cases of B group，1 case of C group.No statistically significant differences of short-term clinical effect was found among the three groups(u=0.341，P=0.843).The incidence of Ⅲ-Ⅳ grade nausea and vomiting of A group was statistically significantly higher than that of B group，C group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of Ⅱ-Ⅲ grade decreased WBC or Ⅰ-Ⅲ grade alopecia was found among the three groups(P>0.05).The medication adherence rate of A group was statistically significantly lower than that of B group，C group，respectively(P<0.05).Conclusion Successive medication of cisplatin(3 or 5 days)combined with etoposide has certain short-term clinical effect on extensive small cell lung cancer，is with mild gastrointestinal reactions and good medication compliance compared with large-dose one-time medication.

Small cell lung cancer；Cisplatin；Etoposide；Comparative effectiveness research

461000河南省许昌市中心医院呼吸科

刘仁杰，461000河南省许昌市中心医院呼吸科；E-mail：liurenjie2010@126.com

R 734.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.026

2015-04-15；

2015-07-14)

刘仁杰，段天林，史广超，等.不同顺铂给药方案联合依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌的近期疗效及安全性的比较[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(7)：89-91.[www.syxnf.net]

Liu RJ，Duan TL，Shi GC，et al.Comparison of short-term clinical effect of different dosing regimens of cisplatin combined with etoposide on extensive small cell lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：89-91.