北京大学深圳医院神经内科 （广东 深圳 518000）

陈旭辉 吴 军 陈涓涓 林凯华

·头颈疾病·

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作1例

北京大学深圳医院神经内科 （广东 深圳 518000）

陈旭辉 吴 军 陈涓涓 林凯华

线粒体脑肌病；卒中样发作；影像学；肌肉病理学

1 病例介绍

现病史：患者，女性，39岁，以“发作性四肢抽搐、神志不清2月，加重半天余”急诊入院。患者2月前在睡眠中突发四肢抽搐，表现为四肢强直，头部转向右侧，双眼眼球上翻，呼吸急促，历时约5分钟后四肢抽搐缓解，2小时内共约发作10次，送至当地医院急诊科，予“地西泮、咪达唑仑、鲁米那”等治疗，并行气管插管、呼吸机辅助呼吸等治疗，查头颅CT提示“左侧基底节区软化灶”，查头颅MR发现颅内多发病灶，自身抗体提示多项抗体阳性，考虑诊断为：结缔组织病，出院后坚持口服“丙戊酸钠缓释片0.5 bid”。4月13日患者在睡眠中再次反复出现四肢抽搐及意识障碍，同样予气管插管、呼吸机辅助呼吸、“丙戊酸钠、鲁米那”抗癫痫、“哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治疗，复查头颅MR提示“双侧额顶叶病灶较前增多，左侧基底节区、左侧小脑半球病灶较前缩小”，并诊断为：系统性红斑狼疮？干燥综合征？出院后服药抗癫痫治疗。昨天晚上23时许患者在睡眠中再次反复出现四肢抽搐伴意识障碍，尿失禁一次，6小时后送至我院急诊科，在急诊科就诊期间仍有发作，予“鲁米那”肌肉注射等治疗，症状未完全控制，拟“癫痫，结缔组织病”收入我科。

既往史：出生时曾经使用产钳、有脐带绕颈。7岁左右出现癫痫大发作，每2～3个月发作一次，严重时每周发作三次，9岁开始口服中药治疗后未再发作，11岁左右停药后未再发作。

入院查体：T：37.0℃，P：90次/分，R：19次/分，BP：120/69mmHg，心肺听诊无异常，全腹无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。专科查体：神清语明，高级皮层功能检查未见异常，双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏，眼球活动正常，无复视，未见眼震。双侧额纹及鼻唇沟对称，口角无歪斜，伸舌居中，未见舌肌萎缩及震颤，咽反射存在。四肢肌力5级，肌张力及腱反射正常，病理征未引出。双侧指鼻试验、快速轮替试验及跟膝胫试验稳准，步态及昂伯征不能配合。全身深、浅感觉无异常。颈无抵抗，克氏征、布氏征阴性。

实验室检查：脑脊液常规示白细胞计数0×10-6,脑脊液生化示总蛋白29.7mg/dL，葡萄糖4.68mmol/ L，氯化物121.2mmol/L，ANCA+ACA+ENA+ANA定性+dsDNA示：抗核抗体(ANA)滴度阳性(1：100)，抗SSA抗体阳性(+++)，其余阴性；彩超：肝胆胰脾、泌尿系彩超、甲状腺及甲状旁腺、心脏彩超均未见异常；电生理检查：神经传导速度、脑干听觉诱发电位、未见明显异常，视觉诱发电位示双侧视觉通路受损；乳酸活动试验：静止状态下测血乳酸5.76mmol/L；运动10分钟后复查血乳酸：6.00mmol/L；脑电图：中度异常。经治疗后复查脑电图：界限性脑电图。

影像学检查：

头部MRI示：1.双侧额、顶叶大片异常信号，多考虑脑炎可能，请结合临床。2.双侧基底节区变性灶。

头部MRI+增强：1.双侧额、颞、顶叶及左侧小脑异常信号影，较前范围缩小。2.双侧基底节区变性灶，较前相仿。

头部MRS检查：1.双侧额、顶叶大片异常信号，MRS双侧额叶区域乳酸峰明显倒置，NAA/Cho值减。2.双侧基底节区变性灶。

肌肉活检(图1、2)：光镜所见：肌束分界尚清，局灶肌束膜内脂肪组织增生，个别肌纤维变性伴少数炎性细胞浸润，血管、神经、肌梭等分别无明显异常，肌纤维大小较一致，可见个别不透明肌纤维及明显坏死肌纤维，未见再生肌纤维，未见小角状肌纤维；核内移＜3%，未见中心核、核聚集及链状核，未见肌纤维分裂、肌纤维空泡、中央轴空、肌浆块等。病理诊断：组织化学及特殊染色：1、MGT：可见较典型破碎红纤维(RRF)，未见杆状体、细胞浆小体、边缘空泡及靶状纤维等。2、NADH-TR：个别肌纤维见肌膜下深染，未见中央轴空及靶状纤维等改变。3、SDH：个别肌纤维见肌膜下深染，肌间血管未见管壁深染(SSV现象)，未见管状及中央轴空等；4、COX：偶可见阴性染色肌纤维；5、PAS：未见糖原贮积。6、ORO(油红O染色)：未见脂质贮积。免疫组织化学：Dystrophin-N(+)、Dystrophin-R(+)、Dystrophin-C(+)。诊断意见：(左侧股外侧肌)结合临床可符合线粒体肌病骨骼肌病理改变。

治疗经过：患者入院后给予清除自由基、抗癫痫等对症治疗后，患者无再发意识不清、肢体抽搐，并给予甲钴胺、维生素B1、辅酶Q10、ATP等治疗后，患者疲乏状态经控制，并明显好转出院。

图1-2 光镜所见：肌束分界尚清，局灶肌束膜内脂肪组织增生，个别肌纤维变性伴少数炎性细胞浸润，组织化学及特殊染色：MGT：可见较典型破碎红纤维（RRF），未见杆状体、细胞浆小体、边缘空泡及靶状纤维等。

2 讨 论

线粒体脑肌病是线粒体功能障碍导致的一种疾病，该病可以表现为先天遗传，也可以有后天获得，当疾病主要侵犯患者骨骼肌时，就成为线粒体肌病，若同时影响患者中枢神经系统，就称作线粒体脑肌病。现在主要分为以下四型：慢性进行性外眼肌瘫痪(CPEO)、Kearns－Sayre综合征、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维(MERRF)[1]。这几种综合征对脑部产生不同程度的损害，其中以MELAS最为显著。

1984年Pavlakis等[2]首先报道了MELAS综合征，是以酸中毒、卒中样发作为主要表现。目前临床仍沿用Hirano and Pavlakis提出的MELAS诊断标准：①40岁以前的卒中样发作；②表现为抽搐或痴呆或两者兼备的脑病；③高乳酸血症或破碎红纤维或两者兼备。MELAS综合征临床表现复杂多样，可出现多系统器官受累，除卒中样发作外，可出现肌病，表现为肌无力、疲乏或肌痛。其他的症状包括：痴呆、眼睑下垂、眼外肌麻痹、共济失调、周期性脑病、视听障碍、性早熟、甲状腺功能低下、肥厚或扩张型心肌病、心律失常、多毛和身材矮小等[3-5]。本病例患者以酸中毒及卒中样发作为主要表现，患者主要表现为自儿童期开始反复出现癫痫发作，未见智能的减退以及其他系统疾病。

MELAS的影像学表现具有以下特点：(1)病变部位：所有病变均特征性地分布在一侧或两侧顶枕颞叶皮质及皮质下白质。(2)病变形态：呈脑回样分布，病变的范围不符合血管分布，急性期可见脑回肿胀，脑沟变浅。恢复期可见皮质典型层样坏死和局部脑萎缩。(3)信号改变：所有病变急性期主要表现为长T1 T2信号，亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变，在T1加权最明显，提示皮层夹层样坏死。DWI 急性期可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。(4)增强扫描均无强化。磁共振波谱分析(magneticresonance spectroscopy, MRS)有助于鉴别诊断。乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物,是细胞能量代谢缺乏的指标。1H-MRS谱线出现乳酸峰可作为线粒体脑肌病的一个特征性表现,并可同时用于评价患者脑缺氧的程度。本病例的影像学改变呈特征性改变，可见双侧额、顶叶见大片状及斑片状稍长T1长T2信号，Flair、DWI及ADC呈高信号，双侧基底节区见斑片状长T1长T2信号，Flair、DWI及ADC呈高信号，增强扫描未见强化。MRS检查同时提示双侧额、顶叶区域乳酸峰明显倒置，右侧区域乳酸峰较左侧明显增高；双侧额叶相应区域NAA峰减低，NAA/Cho值约(0.22-0.65)。符合MELAS的影像学改变。

肌肉活检在肌肉纤维中发现RRF是确诊线粒体脑肌病重要的依据之一。RRF提示肌纤维内大量异常线粒体堆积，是影响线粒体内蛋白质合成的mtDNA 受损害形态学表现，本病例的肌肉活检结果可见大量RRF，与文献报道一致。

综上所述．线粒体脑肌病的临床症状与体征具有多样性，不存在明显的特异性，因此在临床诊断中容易与癫痫、脑卒中以及免疫系统等相关疾病发生误诊，从而耽误病情的有效控制及治疗，因此我们认为在线粒体疾病的临床诊断中，应汇合各种检查手段(如MRI、MRS、肌肉活检甚至基因检测)，综合分析相关检查结果，从而提高对线粒体脑肌病的诊断率的目的，为临床治疗提供可靠的参考依据。

[1] 贾建平,神经病学.第6版.北京;人民卫生出版社,2012,380-390.

[2] Pavlakis SG，Phillips PC，Dimauros，et a1．Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes(MELAS):a distinctive clinical syndrome[J]．Ann Neurol，1984，16：481．488．

[3] 方方,马祎楠,王晓慧,等.线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特征及遗传学研究[J],中国循证儿科杂志,2008 3(3):69-176.

[4] Goto Y，Nonaka J，Horai S.A mutation in the tRNA (Leu)(UUR) gene assoc iation with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomypathies[J]．Nature,1990,348(6302):651-653.

[5] 吴晔,赵晖,姜玉武,等.儿童MELAS 综合征临床及分子遗传学特点分析[J].中国实用儿科杂志,2004,19(7):403-405.

[6] 钟玉敏,朱铭,陈树宝,等.永存第五对主动脉弓[J].罕少疾病杂志,2000, 7(1)：1-2.

[7] 王成林,林贵.罕见病少见病的诊断与治疗 [M].北京:人民卫生出版社, 1999.215-216.

R651.1

D

10.3969/j.issn.1009-3257.2015.04.004

2015-07-08

陈旭辉，男，神经病学专业,主治医师,主要研究方向：脑血管疾病及神经系统变性疾病等

吴 军