倪雪峰 综述 程东瑞 审校



·肾脏移植·

肾移植术后糖尿病的诊治进展

倪雪峰 综述 程东瑞 审校

移植后糖尿病是肾移植术后一种常见的严重并发症，其危险因素包括高龄、种族、免疫抑制方案等。目前亟须安全有效措施来减少移植后糖尿病的发病率。

肾移植术后 糖尿病 危险因素 治疗

肾移植术是治疗终末期肾病(ESRD)最好的方法，但受者血糖调节功能受损或移植后糖尿病(PTDM)，会降低移植术后人肾存活率和受者的生活质量，从而削弱肾移植的优势[1]。

据统计PTDM发病率高达30%，与不伴PTDM的受者相比，PTDM受者移植肾失功、心血管事件及死亡风险均有不同程度增加[2]。依据美国糖尿病协会(ADA)2015年制定的糖尿病诊断标准，PTDM定义为：(1)糖化血红蛋白≥6.5%，或(2)空腹血糖≥7 mmol/L，或(3)口服糖耐量试验中(OGTT)口服75g葡萄糖后2h血糖≥11.1 mmol/L，或(4)典型高血糖症状或高血糖危象，合并随机血糖≥11.1 mmol/L[3]。

PTDM的危险因素主要包括年龄、体质量指数(BMI)、种族、丙型肝炎病毒(HCV)感染及免疫抑制治疗等(表1)[2]。这些遗传或后天获得的因素通过影响胰岛素活性及β细胞功能导致血糖升高。

PTDM的预测

由于PTDM有降低患者生活质量、增加患者经济负担、影响移植肾及受体存活等多种弊端，预测PTDM显得格外重要。下面介绍几个近期发现的可能预测PTDM的因子。

表1 移植术后糖尿病的危险因素

锌离子转运体基因SLC30A8 胰岛素以锌-胰岛素结晶储存于胰岛β细胞。锌离子是胰岛素分泌过程中的重要组成部分，并调节胰岛素的分泌。锌离子转运体-8(SLC30A8)只表达于胰岛β细胞，是β细胞锌离子的调节器。有研究发现SLC30A8的基因多态性与2型糖尿病相关[4]。Rs13266634是一种非同义的单核苷酸多态性，引起325位点精氨酸(R)突变为色氨酸(W)。Kang等[5]用实时聚合酶链反应方法，对174例PTDM患者SLC30A8基因多态性进行分析发现，W等位基因的数量与PTDM的发病率呈正相关(P=0.07)；SLC30A8 rs13266634基因多态性与预防PTDM的发生相关。

纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)基因型 PAI-1在启动子区675位点的基因多态性影响血浆PAI-1的浓度。有研究证实，PAI-1 5G等位基因的纯合子与孕妇正常糖耐量相关[8]。Chang等[9]进一步研究发现5G等位基因纯合子对PTDM的发生有保护作用。

低镁血症 低镁血症是肾移植术后早期常见的并发症，尤其是在合并使用钙调神经蛋白抑制剂(CNI)时，其机制为CNI影响了远端肾小管瞬时电位感受器-6的转录水平。有研究证实低镁血症可导致胰岛细胞毒性及胰岛素基因表达的抑制，并导致以CNIs为基础的免疫抑制方案的肾移植受者PTDM发病率增加[10]。Van等[11]研究发现，PTDM组受者术后第一个月内，所有血镁检测的平均值低于非PTDM组；与术后1个月内血镁均值高于1.9 mg/dl的患者相比，血镁均值低于1.9 mg/dl的受者发生PTDM的速度更快；低镁血症是PTDM的独立危险因素。

Fok1维生素D受体(VDR)基因多态性 维生素D可增加胰岛素敏感性和胰岛素分泌。维生素D及其类似物通过VDR发挥作用，VDR属于激素受体超家族。VDR TaqI t 等位基因是PTDM的一个危险因素。有研究表明，Fok1 VDR基因多态性与1型糖尿病和某些自身免疫性疾病相关。Yao等[12]对105例肾移植受者Fok1 VDR基因多态性分析发现，PTDM组和非PTDM组患者3个基因型和2个等位基因有显著差异。多因素回归分析显示年龄超过40岁、VDR Fok1 f等位基因及他克莫司治疗是与PTDM相关的危险因素。

腹膜透析与PTDM Madziarska等[13]对72例(其中术前腹膜透析者17例，血液透析55例)PTDM受者进行单因素分析发现，受者高龄、糖尿病阳性家族史、因高血压肾损害致ESRD、术前BMI、腹膜透析治疗、供者高龄，PTDM的发病率高；在多变量分析中发现，受者高龄、糖尿病阳性家族史、腹膜透析治疗具有统计学差异。但该作者并未给出腹膜透析者PTDM发病率升高的原因。

丙型病毒性肝炎 在流行病学研究中，丙型病毒性肝炎是2型糖尿病及PTDM的一个危险因素。早在1999年就发现在肾移植受者中，PTDM与HCV感染相关。有研究发现，肾移植术前应用干扰素治疗的14例患者与40例非治疗患者相比，治愈组PTDM的发生率低[14]。在另一项队列研究中，16例HCV感染患者术前接受干扰素治疗，病毒学持续有反应，肾移植术后平均随访时间为22.5个月，无一例发生PTDM[15]。因此术前成功治疗HCV感染，可减少PTDM的发病风险。但目前除发现胰岛β细胞分泌的胰岛素不足以代偿胰岛素抵抗外，HCV引起PTDM的确切因素尚不清楚。

肾移植术后早期评估血糖 人们很早就认识到，术后早期高血糖是肾移植术后多种并发症的危险因素。组织暴露于高血糖环境中，可增加缺血时炎症反应的强度，增强同源性抗原和共刺激因子的表达，增加内皮细胞、黏连素、白细胞介素趋化因子的活性，进而导致器官排斥反应。Wyzgal等[16]对单中心肾移植受者的血糖进行研究发现，肾移植术后1周内出现高血糖(术后7d内空腹血糖>140 mg/dl)的患者发生PTDM的风险增加(RR 75%，57/76)，而术后早期血糖控制好的患者，患PTDM的风险仅为8%。Kuypers等[17]对359例初次接受肾移植的受者，于术后第5天进行OGTT发现，OGTT作为独立预测因子，具有很高的灵敏度(93.4%)和特异度(71.9%)，其阴性预测值可达97.6%。尽管该作者将PTDM定义为患者术后需要至少3个月的降糖治疗，OGTT作为可操作的预测因子，有利于肾移植术后受者的随访治疗。

PTDM的防治

2013年在维也纳召开了一项旨在解决PTDM诊断与治疗难题的国际会议，专家组建议对于PTDM的预防与治疗，应在调节免疫抑制方案的基础上，遵循调整生活方式、口服降糖药物、胰岛素治疗的阶梯治疗方案[18]。

调节免疫抑制方案

糖皮质激素 自19世纪50年代初，就已作为肾移植的免疫抑制剂开始使用。KDIGO肾移植指南中指出：如果在肾移植后泼尼松应用时间超过1周，就应该继续维持，而不是停药[19]。但激素可导致严重的并发症，包括胃肠道疾病、感染、血脂异常、体重增加和库兴貌、儿童生长发育受限、骨病、骨坏死和糖代谢紊乱等。

糖皮质激素可增加外周胰岛素抵抗、促进肝脏合成葡萄糖、阻止胰岛素分泌，进而引起PTDM。而停激素后，更易控制血糖。对于肾移植受者而言，减少或避免使用激素非常必要。人们尝试了多种方法：(1)完全或部分避免激素应用；(2)应用毒副作用小的激素替代药物；(3)调整激素应用方案。

地夫可特是一种泼尼松的甲基恶唑啉衍生物，其应用可减轻肾移植术后糖代谢紊乱，降低体重增加、柯兴貌及额外骨量丢失的风险[20]。但该药也可影响糖皮质激素储存调节功能，且尚无大型临床实验证实其免疫抑制作用。

钙调神经蛋白抑制剂(CNI) 可通过胰岛素抵抗和影响胰岛素分泌而导致糖尿病。在老鼠模型中，CNI可抑制T细胞活化核因子、调节CREBP2感受器和磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路的活性，对胰岛β细胞存活不利。另外钙调蛋白在胰岛β细胞表达，CNI在基因表达水平上，影响胰岛β细胞的功能[21]。已有大量研究证实应用环孢素A或他克莫司的受者PTDM发病率高[22]。

mTOR抑制剂 mTOR是一个广泛表达的细胞因子，在淋巴细胞增殖活化中起重要作用。最初，人们认为肾移植术后应用mTOR抑制剂可避免PTDM。但后来研究发现：(1)与环孢素A+西罗莫司组比较，西罗莫司组PTDM的发病率未下降[23]；(2)环孢素A+西罗莫司组，与单用环孢素A组比较，PTDM发病率更高[24]；(3)将环孢素A切换为西罗莫司，或者在他克莫司联合西罗莫司方案中停他克莫司，仍有胰岛素敏感性下降、胰岛β细胞毒性和口服糖耐量下降[25]，人们认识到西罗莫司有可能导致糖尿病的发生。其机制包括：(1)西罗莫司抑制胰岛素介导的肝糖原合成；(2)西罗莫司引起三酰甘油异位沉积，进而导致胰岛素抵抗；(3)西罗莫司对胰岛β细胞的直接毒性作用[26]。

调整生活方式 调整生活方式包括减少产生脂肪饮食的摄入、每天适度的身体锻炼、减轻体重等，在DPP研究中，通过调整生活方式减轻体重组与只告知患者饮食控制、体育锻炼组相比，2型糖尿病发病率降低了58%[27]。调整生活方式介入时间非常关键。体重中肌肉含量越高，透析患者的生存时间越长。移植术前在减少身体脂肪的同时增加肌肉含量，可降低PTDM的发病率和包括切口感染、移植肾功能延迟恢复等并发症[28]，延长移植物和受者的存活时间。但这些结论仍需要临床实验进一步证实。

口服降糖药 因肾移植术后受者的移植肾负担大，常伴移植肾功能不全，对一些口服降糖药物清除效果差，机体对于低血糖的代偿能力下降，易导致低血糖，因此在应用口服降糖药物控制血糖时，除考虑其本身毒副作用外，尚需结合受者实际情况尤其是评估其肾功能，予个体化治疗，避免低血糖反应。

二甲双胍因为具有多种效果及安全性，目前仍是治疗2型糖尿病的首选口服药物，但由于其增加乳酸酸中毒的风险，禁用于慢性肾脏病(CKD)患者(女性血清肌酐>124 μmol/L，男性血清肌酐>133 μmol/L)[29]。

噻唑烷二酮类药物可增加外周胰岛素敏感性，增强胰岛β细胞功能，减轻血糖对血管的损伤，进而有助于糖尿病患者控制血糖的同时预防心血管事件[30]，肾功能不全时其剂量无需调整。但噻唑烷二酮类药物也有多种副作用，包括体重增加、充血性心力衰竭发生风险增大、骨质疏松症及膀胱癌等，因此其应用于2型糖尿病患者尚有争议。

尽管如此，罗格列酮和匹格列酮已经用于PTDM的治疗，两者安全有效，而且对CNI剂量影响较小。Werzowa等[31]对肾移植术后血糖代谢紊乱的受者进行一项随机双盲对照试验也得出一致结论，但目前仍缺乏远期的随访结果。

磺脲类和非磺脲类促泌剂能增加胰岛素的分泌，但其缺点是不能防止胰岛细胞的凋亡、低血糖风险大，尤其是在患者合并CKD时。在PTDM患者中，磺脲类及非磺脲类促泌剂可加速胰岛细胞的凋亡[32]。

二肽激肽酶4(DPP-4)抑制剂可以稳定胰高血糖素样肽1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等肠促胰岛素，从而改善代谢状况、降低餐后血糖。DPP-4抑制剂在肾移植受者中使用是安全有效的[33]。但胰腺炎是DPP-4抑制剂的副作用之一，应常规密切监测受者的胰腺炎症状，且在移植肾功能不全时，需减量使用DPP-4抑制剂。

胰岛素 尽管在2型糖尿病及PTDM受者治疗中，专家建议最后应用胰岛素[18]。但有研究证明在2型糖尿病的治疗中，早期积极应用胰岛素控制高血糖可保护胰岛β细胞。在一般人群中，早期使用胰岛素短期治疗3周，2型糖尿病诱导缓解率高于口服降糖药组[34]。手术创伤、大剂量皮质激素及CNI的应用，使胰岛β细胞处于应激状态，肾移植术后早期高血糖的发病率很高。2012年，Hecking等[35]对非糖尿病受者进行一项随机对照研究，治疗组应用基础胰岛素(甘精胰岛素，17 IU/d)，目标为夜间血糖控制在110～120 mg/dl。对照组应用短效胰岛素或口服降糖药物，随机血糖>180 mg/dl时应用。治疗组PTDM发病率较对照组低73%，可能机制是早期应用胰岛素保护了胰岛β细胞。所以早期应用基础胰岛素使胰岛β细胞休息并严密控制血糖，可减少患者术后的糖耐量受损及PTDM的发生。但胰岛素治疗并不适用于血糖中度升高或拒绝注射胰岛素的患者。应用胰岛素时还应注意体重增加及低血糖等并发症。

小结：作为治疗ESRD最好的方案，肾移植可提高受者生活质量，但PTDM削弱了肾移植的优势。PTDM的诊断与治疗，显得非常重要。目前已知PTDM有多种因素参与，术前应对肾移植等待名单进行筛选，早期筛查出PTDM高危受者并合理调整免疫抑制方案，以降低PTDM的发病率。一旦PTDM发生，应根据受者整体情况，采取调节免疫抑制剂、调整生活方式、口服降糖药物或者注射胰岛素等个体化治疗方案。

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(本文编辑 心 平)

Advances of diagnosis and treatment in posttransplantation diabetes mellitus

NIXuefeng，CHENGDongrui

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210002，China

Posttransplantation diabetes mellitus (PTDM) is a common, serious complication of kidney transplantation.Many clinical risk factors for PTDM include the advanced age, ethnicity, and immunosuppressive regimens.The safe and effective interventions to reduce the incidence of PTDM are critically needed.

posttransplantation diabetes mellitus risk factors treatment

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-04-20