陈少波　张厚德

[摘要] 克唑替尼是目前治疗非小细胞肺癌的有效药物，研究发现其能抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移。克唑替尼抗肿瘤作用涉及间变淋巴瘤激酶、HGF/c-MET信号通路、原癌基因蛋白酪氨酸激酶、Bim凋亡基因、雷帕霉素靶蛋白、低氧诱导因子1等，近年临床治疗中发现克唑替尼出现耐药情况，未来对其抗肿瘤作用及耐药机制仍需进一步深入研究。

[关键词] 克唑替尼；抗肿瘤

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）14-0156-05

[Abstract] Crizotinib is effective to treat non small cell lung cancer， the study has found that it can inhibit the proliferation of tumor cells， induce tumor cells apoptosis and inhibit tumor cells invade and transfer. Crizotinib anti-tumor effect involving the anaplastic lymphoma kinase， HGF/c-MET signaling pathway， c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase， Bim gene， mammalian target of rapamycin， hypoxia induced factor-1， the clinical treatment has found that crizotinib appear resistance in recent years， so its anti-tumor and drug resistance mechanism still need further study in the furture.

[Key words] Crizotinib； Anti-tumor

克唑替尼（crizotinib）是小分子ATP模拟化合物，化学名为3-[（1R）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-（4-哌啶基）-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，由辉瑞公司研发用于治疗间变性淋巴瘤激酶ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌。2011年8月获 FDA 批准在美国上市用于治疗EML4-ALK融合基因阳性晚期或转移性NSCLC患者，随后在日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA 批准在中国上市，商品名XALKORIR（中文名为赛瑞克）[1]。本文就克唑替尼目前的研究情况及抗肿瘤作用予以综述。

1 临床研究

克唑替尼的分子靶向治疗具有重要里程碑，2005年发现克唑替尼是c-MET和ALK强效抑制剂。2006年发现克唑替尼对EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始Ⅰ期临床试验。2007年动物实验研究显示EML4-ALK是肺癌致瘤基因。2008年克唑替尼首次被納入EML4-ALK阳性肿瘤患者临床疗效观察。2009年将Ⅰ期临床试验患者入选标准进行进一步调整为EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者，研究显示给予克唑替尼治疗ORR为57%，治疗8个周期时临床获益率为87%，6个月的PFS为72%[2]。

2011年ASCO报道克唑替尼对ALK阳性晚期NSCLC患者生存影响研究结果发现，给予口服克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为77%和64%；未经克唑替尼治疗ALK阳性患者1年2年生存率分别为73%和33%[3]。克唑替尼在治疗ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到65.3%，疾病进展风险下降51.0%，克唑替尼疗效显著优于标准化疗方案，可使ALK阳性非小细胞肺癌患者显著获益[4]。

克唑替尼在多项临床试验中显示具有抗肿瘤活性，2013 年美国国立综合癌症网络NCCN与欧洲肿瘤内科学会ESMO都已推荐ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗首选克唑替尼[5]。

2 抗肿瘤机制

克唑替尼具有良好的抗肿瘤作用，研究发现克唑替尼能以间变淋巴瘤激酶（ALK）、肝细胞生长因子受体（c-met，HGFR）和酪氨酸激酶受体（ROS1）等为靶点，但关于其抗肿瘤作用机制仍不明确，可能通过抑制ALK和c-MET磷酸化等过程阻断肿瘤细胞生长和存活。

2.1 间变淋巴瘤激酶（ALK）

棘皮动物微管结合蛋白4（echino-derm microtubule associated protein- like 4，EML4）与间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因（EML4-ALK），该融合基因由2号染色体短臂插入使相隔12个碱基的序列片段EML4和倒置ALK相融合而成。EML4-ALK 融合基因具有多种亚型，这些融合基因可以形成非配体依赖性二聚体，这一过程将产生ALK激活细胞信号通路使细胞转化为恶性；相反，通过阻断这些ALK信号通路能发挥促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长[6]的作用。

目前ALK抑制剂主要通过抑制细胞通路中ALK、Akt、STAT3、ERK磷酸化，从而发挥阻滞细胞周期和促进细胞凋亡的作用。Li Y等[7]通过细胞实验发现TAE684与克唑替尼对肺癌EML4-ALK阳性细胞株有抑制作用。McDermott U等[8]发现ALK抑制剂能促进ALK阳性肿瘤细胞凋亡。Sun Y等[9]在细胞实验给予克唑替尼（0.2、4、10 μM）干预肺癌H3122细胞发现随着药物浓度升高细胞增殖活性下降；蛋白印迹实验发现克唑替尼作用下，磷酸化ALK蛋白及信号通路相关蛋白表达水平均下降。戴辉等[10]发现，克唑替尼处理肺癌细胞株H2228细胞后细胞的凋亡率显著增加，在蛋白印迹检测出ALK蛋白水平同时表达下降。Tanizaki J等[11]通过RNA干扰ALK基因表达发现能下调RAS-ERK 和JAK-STAT3信号通路作用相关蛋白表达水平。

2.2 HGF/c-MET信号通路

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）由728个氨基酸组成的肝素结合糖蛋白，当HGF通过一定修饰后具有活化c-MET的功能。HGF、c-MET结合引起c-MET细胞质内酪氨酸残基自身磷酸化酪氨酸激酶（PTK），引起c-MET羧基末端Tyr1349和Tyr1356自磷酸化；细胞基质中GAB1、GRB2、磷脂酶C及SRC等效应蛋白被募集到磷酸化羧基末端磷酸化，同时吸引Src癌基因家族同源区-2、CRK、SHP2、PI3K等[12]。这些分子和酶的共同作用激活下游通路RAS- MAPK和PI3K-AKT通路，再通过其介导的转录因子ETS家族和NF-B影响基因的表达和调控细胞周期。大部分肿瘤细胞中c-MET为过表达状态，呈现高水平自体磷酸化，在正常细胞能减少c-MET表达控制其对HGF的反应而产生异常信号通路激活[13]。

c-MET与多种癌发生和转移密切相关，研究表明许多肿瘤患者在肿瘤发生和转移过程中均存在c-MET过度表达和基因扩增。Wang X等[14]应用RNA干扰技术使c-MET基因沉默，发现在胃癌细胞株SGC 7901中c-MET基因mRNA和蛋白表达水平均受到抑制，同时胃癌细胞株SGC7901增殖、侵袭和黏附作用受到抑制。Zou HY等[15]通过细胞实验发现MET抑制剂克唑替尼能诱导细胞凋亡、减少细胞增殖及抑制血管生成；在体外动物实验肿瘤移植能发现抑制MET依赖GTL-16胃癌细胞株生长及抑制U87MG恶性胶质瘤细胞、NCI-H441肺癌细胞的转移及侵袭。克唑替尼还可以抑制肿瘤血管生成，当克唑替尼作用于c-MET依赖的移植瘤小鼠能起有效抗肿瘤的疗效。Kwak EL等[16]发现克唑替尼进入胞浆后与位于细胞膜内侧酪氨酸激酶ATP结合域相结合，通过阻断该通路的信号传导来实现细胞的生长抑制和促进凋亡，但克唑替尼发挥作用许多环节仍有待进一步研究。

2.3 原癌基因蛋白酪氨酸激酶（ROS1）

原癌基因蛋白酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）是单体型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）在非小细胞肺癌、卵巢癌、胆管癌、胃腺癌等广泛表达，研究显示约1.4%非小细胞肺癌存在ROS1基因重排[17]。麻省总医院肿瘤中心一项研究显示，ROS1基因阳性肿瘤予以克唑替尼治疗，发现克唑替尼对患者具有显著的疗效[18]。

ROS1受体酪氨酸激酶包含一个胞外结构域、一个疏水性跨膜区和一个胞内激酶结构域；ROS1胞外部分包含一个YWTD螺旋桨域，该区域折叠成三螺旋结构域和9个Ⅲ型纤连蛋白结构域[19]。目前ROS1基因发挥作用的机制仍有待进一步研究。通过激活ROS1环节发现可激活众多下游信号通路，包括信号转导和转录激活因子、PI3K/AKT和RAS/MAPK/MEK通路[20]。Gu TL等[21]通过对Ba/F3细胞研究发现ROS1基因参与磷酸化SHP-2、MAP-ERK、ERK、STAT3、AKT过程，当ROS1基因抑制后上述磷酸化過程受到抑制。在体外实验可抑制ROS1阳性HCC78细胞系能影响下游信号通路，同时引起BaF3/FIG-ROS阳性细胞凋亡。

ROS1激酶与ALK具有高度序列同源性，在ATP结合位点中具有77%的氨基酸序列同源性。研究发现ALK激酶抑制剂能对含有ROS1融合基因阳性细胞产生抑制作用，克唑替尼作为ALK/MET抑制剂，对HCC78细胞系也起抑制作用[22]。

2.4 Bim凋亡基因

Bim（Bcl-2 interacting mediator of cell death）是Bcl-2家族中BH3-only亚家族成员。Bcl-2基因家族第Ⅰ类具有抗凋亡作用，包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等；第Ⅱ类具有促凋亡作用，包括BAX、BAK等；第Ⅲ类具有促凋亡作用，包括Bid、Bad、Bim、Bik等[23]。研究发现Bcl-2家族基因所编码蛋白在一定作用形成同源、异源二聚体或多聚体，通过形成特殊孔道来破坏线粒体膜稳定性，这一作用将引起细胞色素C释放并最终导致细胞凋亡发生。

目前认为 Bim促凋亡机制仍不清楚，可能Bim与抗凋亡分子Bcl-2家族的成员发生结合，这将影响其与Bid、Bax和Bak结合，从而发挥促凋亡作用。在吉非替尼靶向药物治疗有效的肺癌患者中，发现肿瘤细胞存在Bim 表达明显增加现象，可能Bim基因在肿瘤的靶向治疗中发挥重要作用[24]。目前发现能够结合于Bim启动子上的转录因子，并在翻译后水平通过磷酸化作用调控 Bim 活性[25]。

由于BcL-2家族成员蛋白介导EGFR基因突变的癌细胞能够激活PI3K/AKT/mTORC和MER/ERT信号通道。Bim 广泛表达于各种正常细胞，其凋亡调节功能存在于造血细胞、神经细胞、乳腺癌细胞等多种细胞系中，Faber AC等[26]研究发现Bim 基因缺失容易引起凋亡受阻，最终可导致多种肿瘤的发生。

周韶璋等[27]发现不同浓度克唑替尼分别处理肺腺癌H2228细胞株和肺癌A549细胞株，细胞增殖抑制率均随药物浓度增加而逐渐升高并呈剂量依赖性，同时克唑替尼能促进细胞凋亡；在蛋白印迹实验发现Bim 通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL表达从而促进细胞的凋亡；RNA干扰Bim基因后，克唑替尼诱导H2228细胞株凋亡率明显降低。

贺韦东等[28]发现EGFR突变非小细胞肺癌药物干预下细胞内Bim表达增高，可能通过上调Bim基因表达水平诱导肿瘤细胞凋亡。

2.5 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种保守丝-苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K激酶相关激酶超家族成员。PI3K/mTOR通路能直接或间接参与细胞增殖、生长和代谢等多个关键事件调控；在肿瘤发生、发展及转移中发现PI3K/mTOR 通路存在异常激活；参与加速细胞复制周期、减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞迁移，在卵巢癌、乳腺癌等疾病发生发展中发挥重要作用[29]。

mTOR激酶可能与上游多个原癌基因RTKs、PI3K、Raf、 Ras等及抑癌基因PTEN、LKB1、NF1等存在一定关联；通过PI3K/AKT途径和Ras/Erk途径调节细胞生长和增殖。PI3K/mTOR可由于上游基因突变等导致通路被激活，可导致细胞生长和增殖失调及凋亡调节发生功能紊乱，最终引起肿瘤发生发展和转移[30]。

目前报道多个mTOR抑制剂在临床前和临床试验中均显示出较好效果。同样戴辉等[10]发现克唑替尼处理肺癌细胞株H2228细胞后细胞凋亡率显著增加，并且蛋白印迹检测出mTOR蛋白活化形式p-mTOR水平降低，提示在调控肿瘤细胞生长方面mTOR可能具有重要作用。Tumati等[31]发现经过克唑替尼处理H2228细胞进行细胞周期检测时，大量细胞停留在G1期，提示mTOR信号通路在调节细胞周期方面具有重要作用。Jain P等[32]发现mTOR信號通路可能在G1/S期转换过程中起重要作用。

2.6 低氧诱导因子1（HIF-1）

低氧诱导因子1（hypoxia induced factor-1，HIF-1）是由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成的杂二聚体蛋白。HIF-1 通过调控多种相关因子和酶类表达介导恶性肿瘤侵袭和转移[33]。Acs G等[34]发现，HIF-1α是凋亡抑制因子，能通过上调Bcl-2而抑制细胞凋亡。HIF-1α高表达能通过促进葡萄糖转运蛋白1、VEGF等因子表达来保护细胞，从而避免细胞发生凋亡。Dai S等[35]发现主动抑制HIF-1α表达能诱导非p53依赖的细胞凋亡发生。

潘星辰等[36]通过对EML4-ALK阳性细胞株 H2228研究发现，克唑替尼作用下细胞增殖过程受到抑制及凋亡增加；当在低氧时氧依赖通路及非氧依赖通路中PI3K/AKT通路均被激活；由于低氧状态可激活氧依赖通路促进HIF-1蛋白降解，克唑替尼可通过抑制非氧依赖通路中AKT的作用减少HIF-1蛋白合成。

3 克唑替尼耐药

克唑替尼治疗ALK阳性患者毒性反应小、效率高，是目前ALK阳性患者一线治疗药物。由于部分患者在应用克唑替尼治疗约10个月后会对其产生耐药，故非小细胞肺癌患者的总生存期并没有明显改善。

目前对于克唑替尼耐药主要包括：①原发性耐受：根据5端重排基因不同， ALK存在不同融合基因，非小细胞肺癌常见融合基因EML4-ALK。由于 EML4 断裂位点不同，不同的ALK融合基因及不同EML4- ALK变异体对克唑替尼治疗反应均不同[37]。克唑替尼耐药可由ALK 融合基因扩增导致，同时ALK基因下游信号通路可能在旁信号通路作用下重新激活，最终导致对酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗失败。②继发性耐受：ALK 基因二次突变是导致肿瘤耐药原因。非小细胞肺癌ALK基因二次突变位点分布于激酶的每一个结构域，不同二次突变对克唑替尼的敏感性不同[38]。目前克唑替尼产生耐药性受到广泛关注，对于克唑替尼耐药性和不同耐药机制仍有待研究，当前重点是研制出各种联合及替代药物以减少或避免其耐药性。

4 小结

当前肿瘤治疗是一个全球性问题，克唑替尼从研发上市至今，广泛应用于临床治疗，使用时间仅仅数年，已经为许多肿瘤患者带来希望，尤其是间变性淋巴瘤激酶ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者。对于克唑替尼抗肿瘤的许多机制仍有待进一步深入研究，包括基因表达水平、蛋白受体靶点及信号通路干扰等。克唑替尼疗效好、不良反应小，但近年治疗过程中逐渐出现肿瘤细胞耐药问题，不得不引起足够重视，未来对克唑替尼抗肿瘤作用的研究也将继续。

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（收稿日期：2015-03-24）