任志忠 张跃伟 刘影 唐顺雄 张立波

病例报告

TAI联合重组人p53腺病毒治疗原发性肝癌肝移植术后复发一例

任志忠 张跃伟 刘影 唐顺雄 张立波

临床资料

患者男，41岁，以“发现肝内占位5个月，肝移植术后复发1个月”为主诉于2014年09月15日入我院介入治疗科。患者5个月前因食欲下降，乏力就诊于当地医院，行上腹部CT示:肝内多发占位，伴强化，门静脉癌栓，诊断为原发性肝癌。既往无糖尿病及高血压病史。当时未进一步治疗，于家中自服中药，上述病情逐渐加重。3个月前患者为求进一步治疗在外院行肝动脉化疗栓塞术（TACE），术前行PET-CT显示：肝内多发占位，呈不均匀强化，合并门静脉癌栓及肠系膜上静脉癌栓（图1），术后病情好转出院。2个月前肝内病情进展，于外院行肝移植术，术中取出门静脉癌栓，术后口服抗排斥药物，患者病情稳定。1个月前再次入院复查，行上腹部CT示：肝内多发小点状病灶，考虑为复发，给予保守治疗。

图1 肝移植前上腹部增强CT可见肝内肿瘤不均匀中等强化，肿瘤内可见供血小动脉分支，并门静脉癌栓形成。

2014.0 9.17在我院介入治疗科行肝动脉及肠系膜上动脉化疗灌注术(TAI)+锁骨下动脉化疗泵置入术。术中DSA下造影可见移植肝动脉来源于肝动脉，实质期可见肝脏内散在点状浓染灶（图2），并可见肠系膜上动脉旁团块状浓染灶（图3），供血来源于肠系膜上动脉分支血管。于肝动脉灌注重组人p53腺病毒注射液（rAd-p53，商品名：今又生）1×1012VP，肠系膜上动脉灌注rAd-p53 3×1012VP+生理盐水10ml，与奥沙利铂50 mg+注射用水150 ml、吡柔比星30 mg+注射用水150 ml稀释后交替灌注。穿刺锁骨下动脉，将导管头端放入肠系膜上动脉开口位置。术后以rAd-p53 3×1012VP、奥沙利铂50mg、生理盐水10 ml经化疗泵间隔2日灌注,共计灌注4次。术后肝肾功、血常规、离子、凝血象、肿瘤标记物（AFP、CEA）均未见异常，Child-Pugh分级:A级、BCLC分期：C期。术后复查增强磁共振（2014年10月21日）示：肝内病灶消失，仍可见肠系膜上静脉-脾静脉癌栓（图4）。2014年10月23日行区域动脉化疗灌注术，腹腔干造影未见肝内异常染色，于肠系膜上动脉给予rAd-p53 3×1012VP、奥沙利铂100 mg溶入灭菌注射用水240 ml缓慢灌注。术后患者仅出现轻度发热，无其他严重并发症。每月住院一次，给予rAd-p53及奥沙利铂经过化疗泵灌注。每月复查肝肾功、肿瘤标记物均正常，Child-Pugh分级均为A级。2015年01月21日复查上腹部增强核磁显示：肝内未见异常病灶，且肠系膜上静脉-脾静脉癌栓较3个月前明显缩小（图5）。第一次介入术后一周开始服用索拉非尼（400 mg，bid）,服用后出现轻度的腹泻及手足反应。随访至2015年2月肝内状态控制稳定，未见复发。

图2 DSA造影（2014年09月17日）：移植肝脏内见弥漫小点状浓染灶

图3 DSA造影（2014年09月17日）：肠系膜上动脉旁团块状浓染灶，由肠系膜上动脉分支供血

讨 论

目前肝移植是治疗原发性肝癌的根治手段，但术后复发是影响预后的重要因素[1]。本例患者肝移植术前门静脉主干癌栓累及肠系膜上静脉，是肝移植术后复发的高危病人，如何预防或治疗肝内肿瘤和控制肠系膜静脉癌栓进展是临床棘手难题。TACE治疗肝移植术后复发是有效的治疗方法[2]，我们前期临床研究证实，应用明胶微粒联合重组人p53基因治疗BCLC B和C期肝癌病人，其中包括3例肝移植术后肝内复发肿瘤病人，均取得良好疗效[3]。在此经验基础上，考虑到病人既往多次碘化油-TACE治疗但肿瘤仍进展，属于TACE抵抗病例。因此，我们选用区域动脉灌注重组人p53基因和化疗药物，发挥rAd-p53阻滞癌细胞分裂周期、诱导肿瘤细胞凋亡作用[4]，同时有研究证实，rAd-p53还可以增强奥沙利铂疗效[5-6]。

图4 介入术后复查上腹部增强MRI（2014年10月21日）显示：T1WI肝内未见明显强化病灶，可见肠系膜上静脉-脾静脉癌栓

图5 介入术后复查上腹部增强MRI（2015年01月20日）显示：T1WI肝内病灶未见复发，肠系膜上静脉-脾静脉癌栓明显缩小

动脉化疗泵治疗原发性肝癌安全有效[7]，相比全身静脉给药，肿瘤局部药物浓度高，避免了肝脏首过消除，降低毒副作用。经皮下埋置动脉化疗泵序贯输注rAd-p53，在短期内连续导入，提高p53基因在靶器官内的转染率，减少了介入次数和术后并发症[8]。由于该患者肝内肿瘤和肠系膜上静脉内癌栓均是影响预后的重要因素，DSA造影证实癌栓供血来源于肠系膜上动脉根部的细小分支，因此，我们于肠系膜上动脉内留置化疗泵，持续给rAd-p53和奥沙利铂，希望达到治疗癌栓和治疗或预防肝内肿瘤复发的目的。患者术后发生与rAd-p53注射有关的发热反应和一定程度的化疗药物反应，但均良好耐受。随访5个月，肝内未见肿瘤复发，取得良好疗效。

本例患者的特点是肝癌肝移植术后肝内肿瘤复发并肠系膜上静脉-脾静脉癌栓形成。应用区域动脉化疗灌注术联合rAd-p53，术后辅助化疗泵内rAd-p53组合化疗药物灌注，同时口服索拉非尼，抑制新生血管生成。术后1个月肝内病灶消失，4个月后静脉癌栓明显缩小，术后未发现严重的并发症，为肝癌肝移植术后治疗或预防肿瘤复发，提供了新思路。

1 Ravaioli M,Ercolani G,Neri F,et al.Liver transplantation for hepatic tumors:a systematic review[J].World J Gastroenter ol,2014,20(18):5345-5352.

2 Ko HK, Ko GY, Yoon HK,et al.Tumor response to transcatheter arterial chemoembolization in recurren the hpatocellular carcinoma after living donor liver transplantation[J]. Korean J Radiol,2007,8(4):320-327.

3 Zhou J，Zhang Y，Zhao G,et al.The preliminary study of recombinant adenovirus p53 combined with transarterial embolization with particles for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2014,94(9):660-663.

4 Li Y,Li LJ,Wang LJ,et al.Selective intra-arterial infusion of rAd-p53 with chemotherapy for advanced oral cancer:a randomized clinical trial[J]. BMC Med,2014,12:16.

5 Qu K,Xu X,Liu C,et al.Negative regulation of transcription factor FoxM1 by p53 enhances oxaliplatin-induced senescence in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Lett, 2013,331(1):105-114.

6 王佳玉，杨卫平，林大伟，等.奥沙利铂对不用p53状态肝癌细胞中DNA损伤修复基因GADD45β的诱导差异及调控机制[J].中华肝胆外科杂志,2012,18（2）:130-134.

7 Marianne Sinn，Annett Nicolaou，Jens Ricke，et al.Interventionally implanted port catheter systemsfor hepatic arterial infusion of chemotherapy in patients with primary liver cancer: A phaseII-study[J]. BMC Gastroenterology,2013,13:125.

8 陈世晞，徐卫东，尹国文，等.经药盒动脉序贯输注p53基因治疗晚期肝癌的临床观察[J].中国肿瘤临床,2009,36（8):189-191.

2015-4-12）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.03.016

563000 遵义医学院（任志忠、张立波）；116001，大连大学附属中山医院（任志忠、张跃伟、刘影、唐顺雄）

张跃伟， E-mail:zhangyuewei1121@sina.com

任志忠,张跃伟,刘影，等.TAI联合重组人p53腺病毒治疗原发性肝癌肝移植术后复发1例[J/CD].中华介入放射学杂志:电子版,2015,3(3):176-178.