陈贝健，杨 红，李国庆，孙晓妍，张怀鹏，张 颖，贾玉卿，王向兵

（泰山医学院附属菏泽市立医院心内3科，菏泽 274000）

经冠状动脉造影（coronary artery angiography，CAG）证实为严重的三支血管病变和（或）左主干病变者，往往需要通过冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）完成血运重建。对于非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（ non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）的患者，临床上常规使用双联抗血小板药物（如阿司匹林和氯吡格雷），但为了避免CABG术中的出血风险，美国心脏病学会基金会/美国心脏联合会（American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA）和欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）2011NSTE-ACS指南建议在实施直视手术前1周左右开始停用抗血小板药物，同时可用替罗非班作为替代，但证据不充分[1−4]。国内在停药期间仅用抗凝血药低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作为过渡，但由于缺少抗血小板药物保护，常导致患者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的风险增加[5−8]。因此需要寻找半衰期短、作用可逆的抗血小板药物来缩短过渡期，减少心脏事件的发生，且达到外科直视手术出血风险的目的。我院近年来应用半量的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GpⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂替罗非班（欣维宁；tirofiban）作为老年患者在冠心病监护病房CABG过渡期的抗血小板治疗药物，现总结如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年1月1日至2014年12月31日于泰山医学院附属菏泽市立医院因NSTE-ACS入院治疗、经CAG证实为严重的三支病变和（或）左主干病变、并施行CABG的老年患者共117例。其中男性76例，女性41例。入选标准：NSTE-ACS患者，经CAG证实为严重的三支血管病变或左主干病变；由心内科及心外科共同研究决定且患者同意接受CABG治疗者；年龄60～75（67.76±3.07）岁。排除标准：心功能Killip分级≥Ⅲ级；既往重大手术及外伤史、出血性疾病史、脑血管意外史、凝血疾病、严重贫血（治疗后Hb＜9g/L）和血小板减少症病史；严重的肝肾功能障碍(治疗后肝酶＞正常上限的2倍，肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr＜50ml/min）；对替罗非班、LMWH、阿司匹林、氯吡格雷过敏或存在药物使用禁忌证。所有患者均签署知情同意书。

1.2 药物治疗研究方法

117例患者随机分为半量替罗非班＋LMWH组（n＝60）和单纯LMWH（n＝57）。于CAG后停用双联抗血小板药物，A组以0.075µg/（kg·min）持续静脉泵入半量替罗非班至术前12h，同时给予皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至术前24h停用，B组仅单纯使用皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至术前24h停用，两组均常规服用其他相关药物，包括他汀类降血脂药、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物及质子泵抑制剂等，剂量根据临床情况调整。

1.3 观察指标

基础临床和造影资料、整体量化评估冠状动脉病变复杂程度的SYNTAX（Synergy between Percutaneous Coronary Intervention Taxus and Cardiac Surgery）研究评分、全球急性冠状动脉事件注册（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）评分及NSTE-ACS患者院内出血风险的CRUSADE（Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina SuppressAdverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines）评分；住院期间MACE（顽固性心绞痛发作、非致死性心肌梗死、恶性心律失常及心脏性死亡）、术前出血事件、术中出血量及术后输血量。出血的定义按心脏梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）试验协作组的定义分为：（1）主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降≥5g/dl；（2）小出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降3～5g/dl；（3）轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降＜3g/dl。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS17.0软件包完成，连续性资料用±s表示，主要检测指标均进行正态性检验，对于偏态分布的资料经对数转换达到近似正态分布。计量资料两组比较采用t检验；计数资料以百分率表示；组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基础临床和冠状动脉病变情况比较

两组患者基线资料单因素分析结果显示，加用替罗非班组与单纯LMWH组患者在年龄、性别构成、体质量指数（body mass index，BMI）、高血压、2型糖尿病、血脂异常、血肌酐（serum creatinine，Scr）及肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、吸烟、冠状动脉病变、SYNTAX评分情况、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、GRACE及CRUSADE评分等方面的差异均无统计学意义（P＞0.05；表1）。

2.2 两组患者住院期间主要不良心血管事件比较

加用替罗非班组较单纯LMWH组患者顽固性心绞痛发作人数比较[33.3%（20/60）vs57.9%（33/57），P＝0.01]，差异有统计学意义（P＜0.05）。其他发病人数比较：单纯使用LMWH组非致死性心肌梗死2例（3.5%）、恶性心律失常1例（1.8%）及心脏性死亡1例（1.8%），加用替罗非班组较单纯使用LMWH组发病数均有所减少。

2.3 两组患者出血事件比较

加用替罗非班组术前发生轻微出血2例（包括鼻出血1例，痔疮出血1例）；单纯LMWH组发生轻微出血者1例，为牙龈出血。术中出血量[（564.17±125.58）vs（542.46±94.46）ml，P＝0.30]及术后输血量[（4.63±1.40）vs（4.39±1.28）u，P＝0.32]比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

NSTE-ACS是心血管科常见的急重症，其在近年来的发病率在不断升高。临床研究证实NSTE-ACS患者已占到总出院ACS患者的3/4[9]。这当中有相当比例是三支病变和（或）左主干病变，尤其SYNTAX积分较高的患者，需要行CABG实现血管重建[10−12]。然而，NSTE-ACS发生后，往往常规给予患者双联抗血小板治疗，而它们均为长效不可逆抗血小板药物，CABG术前5～7d内服用会明显增加手术出血风险[13,14]。故需要半衰期短的抗血小板药物作为过渡。2011ACCF/AHA及ESC冠状动脉旁路移植术指南中均提出替罗非班可用于CABG术前过渡期抗血小板治疗。国外也有报道认为对于老年患者替罗非班可降低MACE的发生率[15]，但目前国内尚无明确的CABG术前替罗非班抗血小板治疗建议。欧美的这一方案是否适用于国人、其剂量如何把握，目前尚不明确。CABG术前的抗血小板药物的应用和停药为临床医师面临的常见问题，而且还存在一些争议。

表1 患者基线临床资料Table1 Clinical characteristics of patients

替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体的非肽类拮抗剂，通过占据GPⅡb/Ⅲa受体的结合位点，阻断纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板聚集的最后通路，能有效地抑制血小板聚集，由于其半衰期短（约为1.5～2h），理论上提前半天停药在心血管直视手术时抗血小板作用即基本消失。同时替罗非班还有抗炎症等抗血小板以外的作用[16]，其用于CABG术前，在有效抗血小板预防血栓事件的同时，有稳定斑块防止心脏事件发生的作用。

老年NSTE-ACS患者一般状况较年轻患者相对较差、合并症较多、病变相对复杂。对于这类患者，CABG术前突然停用抗血小板治疗，极易导致急性冠状动脉事件的发生。有研究显示，阿司匹林撤药者急性冠状动脉事件发生率为2.3%～10.2%[17]，故对于停用抗血小板治疗的患者，替罗非班是替代治疗的较好选择。但这类患者临床上抗血小板治疗出血风险相对较高，国外Song[18]的研究显示，在老年ACS患者中，替罗非班＋LWMH组一级终点事件（包括死亡和心肌梗死）比单纯LWMH组降低，但出血发生率却显著增多。国内凡永艳等[19]的研究也显示老年ACS患者，应用替罗非班抗血小板治疗，其轻微出血事件发生率增多。因此，对于老年NSTE-ACS患者，应当更加审慎使用替罗非班。本研究中两组的CRUSADE评分均处于中危，故选用半量替罗非班相对安全。两组在基础临床和造影情况方面差异无统计学意义，SYNTAX、GRACE评分显示病变程度较重，缺血风险较高。但在住院期间MACE方面，半量替罗非班组其降低顽固性心绞痛的发生率与单纯LMWH组比较显示出明显优势。这与上述研究结果一致。在非致死性心肌梗死、恶性心律失常及心脏性死亡方面，替罗非班组均表现出有所减少的趋势，但差异无统计学意义，考虑与本研究样本量偏小有关。在出血事件的发生上，本研究中替罗非班组术前出血的发生率、术中出血量及术后输血量与单纯LMWH组比较，差异均无统计学意义。说明半量应用替罗非班能有效抗血小板，降低过渡期MACE，且不增加出血风险。这些结果表明，对于我国NSTE-ACS老年患者，在CABG术前过渡期使用半量替罗非班可能是安全有效的最佳剂量。

总之，在NSTE-ACS老年患者CABG术前过渡期使用半量替罗非班可有效抗血小板，保证患者安全，术前12h停用后，血小板功能可快速恢复。该方案可能是解决过渡期无抗血小板药物保护的有用策略。但本研究病例数有限，观察时间短，其长期安全性及效果尚有待更大样本、更长随访时间的国内大规模、多中心、随机双盲试验来进一步验证。

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