王 含，王 悦，崔丽英

（中国医学科学院北京协和医院神经内科，北京 100730）

不典型帕金森主要包括多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB），以MSA和PSP在临床上最为常见。皮质脊髓束的损害是这类疾病中常见的临床表现[1−3]，但我们对它的病理生理特点了解甚少，这主要是由于缺乏合适的评估手段。目前常用的评估方法仍然以腱反射亢进和病理反射为主，头颅磁共振技术虽可发现锥体束变性的信号改变[4,5]，但对仪器的要求高，且敏感性低，不适于临床常规应用。神经电生理的方法如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）−运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）费用低廉、操作简便，但稳定性和重复性差。

1998年，Magistris等[6]发明了三重刺激技术（triple stimulation technique，TST），它利用TMS和外周电刺激的对冲技术，理论上可以兴奋靶肌肉对应的全部或几乎全部脊髓运动神经元去极化，从而测定中枢传导功能的完整性。TST波幅比（TST测试/TST对照）反映了脊髓运动神经元被激活的比值，通常认为≥90%为正常[3]，国内的正常值研究结果为≥85%[7]。研究发现TST比传统的TMS-MEP敏感2.75倍[8]，且不受年龄、性别、臂长、侧别的影响[7]，因此逐渐被国内外用于评估肌萎缩侧索硬化[8−10]、多发性硬化[11−13]、脑梗死[13,14]等疾病的锥体束损害。

关于TST用于帕金森病和不典型帕金森的报道，国外鲜有[9,10,15]，国内未见。本研究旨在了解不典型帕金森的TST特点，并评估其临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例组为2009年7月在北京协和医院就诊的不典型帕金森患者6例，经随诊证实5例为多系统萎缩帕金森型（MSA-P），1例为PSP。其中男性4例，女性2例，年龄44～67（56.5±9.8）岁，检查时病程4～48（23.5±18.8）个月。入组标准：（1）年龄＞40岁；（2）符合MSA-P或PSP的诊断标准。排除标准：（1）既往有其他中枢或周围神经系统疾病；（2）安装有心脏起搏器、支架、人工耳蜗或其他金属或电子设备；（3）头部外伤或头部手术史；（4）严重的认知功能损害；（5）不能签署知情同意书。

对照组为12例年龄匹配的正常人（7例）和非中枢神经系统疾病患者（多发性肌炎、血管炎、重症肌无力、发热待查、视力减退各1例）。其中男性10例，女性2例，年龄45～70（54.6±9.6）岁。入组标准：（1）年龄＞40岁；（2）既往无中枢或周围神经系统疾病史；（3）神经系统查体无上运动神经元损害体征。排除标准同病例组。

受试者均签署了由北京协和医院伦理委员会通过的知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规神经传导速度测定 采用丹麦Medtronic公司Keypoint肌电图仪，选取右侧尺神经进行标准复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）测定。表面电极放置于右侧小指展肌远端肌腹和肌腱，分别于腕部和Erb点刺激，刺激强度为超强。

1.2.2 传统单脉冲TMS-MEP测定使用Medtronic公司的MagPro磁刺激器，MC-B70八字形线圈。表面电极置于右侧小指展肌，刺激线圈放置于左侧头皮运动皮质（M1区）相应靶肌肉的热点（hot spot）。静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）的测定方法同我院肌电图室既往研究[16]，皮质刺激记录安静状态下的MEP。中枢运动传导时间（central motor conduction time，CMCT）的计算采用TMS-MEP潜伏期与Erb点超强电刺激所得CMAP的潜伏期相减。CMCT（＜9.0ms）和MEP潜伏期（＜24.3ms）的正常值参考本实验室的既往研究结果[16]。

1.2.3 TST测定 记录测试曲线时，顺序给予大脑皮质运动区TMS−腕部超强电刺激−Erb点超强电刺激，发生两次对冲。第一个时间间隔为MEP潜伏期和腕部CMAP潜伏期的差值（约为17ms），确保从腕部刺激逆行上传的动作电位与皮质兴奋下传的动作电位在腕部以上、Erb点以下对冲；第二个时间间隔为Erb点CMAP潜伏期和腕部CMAP潜伏期的差值（约为7ms），确保从腕部刺激逆行上传的动作电位与Erb点刺激下传的动作电位在Erb点以下对冲。记录对照曲线时，顺序给予Erb点超强电刺激−腕部超强电刺激−Erb点超强电刺激，时间间隔为Erb点CMAP潜伏期和腕部CMAP潜伏期的差值（约为7ms），也发生两次对冲。记录电极均位于右手小指展肌。具体方法同我院肌电图室既往发表的研究[16]。记录TST测试曲线（图1A）和TST对照曲线（图1B），比较第二个偏移的波幅得到波幅比，波幅测量为基线到负波峰值的距离。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件包对数据进行统计分析。对符合正态分布的数据，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的数据采用非参数检验。各电生理指标与年龄、病程的相关性分析采用非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 TST原理模式图Figure1 Schematic showing the TST test and control curves

2 结 果

2.1 病例组临床表现和电生理指标的分析

病例组6例患者的临床表现和电生理特点见表1。TST波幅比全部异常（图2），CMCT有4例患者异常，MEP潜伏期均为正常范围。2例锥体束征阴性的患者（例2、例5），TST波幅比均明显降低，CMCT仅轻度延长。

2.2 两组传统磁刺激和TST磁刺激分析

与对照组比较，病例组的传统磁刺激结果显示，RMT明显升高（P＝0.001）；两组MEP潜伏期和CMCT差异无统计学意义（P＞0.05）。TST磁刺激结果显示，病例组波幅比值较对照组明显降低（P＝0.001；表2）。

2.3 电生理指标与年龄、病程的相关性分析

对照组与病例组的TST波幅比、RMT、CMCT、MEP潜伏期均与年龄无显著相关（相关系数分别为0.011，0.151，-0.011，0.174；-0.2，-0.334，0.429，0.638）。随病程延长，TST波幅比呈下降趋势（相关系数＝-0.493，P＝0.321），而RMT，CMCT和MEP潜伏期未见明显变化趋势（相关系数分别为-0.339，0.232，-0.25）。

3 讨 论

皮质脊髓束损害在MSA和PSP中非常常见。电生理研究显示，近50%的PSP患者MEP表现为CMCT延长[2]，但有学者对MSA、PSP、帕金森病和正常对照进行比较后发现，传统的MEP检查并不能揭示组间的差异[3]。本研究结果显示，传统MEP测出的CMCT和MEP潜伏期与对照组间差异均无统计学意义，提示传统方法对于不典型帕金森的诊断价值有限。

TST作为20世纪末的新技术，在运动障碍病领域的研究有限。既往TST研究表明，MSA-P的TST比值明显低于帕金森病和PSP患者，故而认为TST异常有助于提示不典型帕金森[3]。但是该研究的结果无论是MSA-P组还是PSP组，TST波幅比都偏高，MSA平均86.6%（69.1%～100.0%），PSP平均93.3%（81.0%～98.8%），与该研究正常对照组结果（平均99.5%）相差并不悬殊，且MSA结果与通常＜90%的异常判断标准接近。本研究中对照组的TST平均为96.8%，符合既往报道的正常值范围[3,7,16]，病例组TST波幅比平均40.7%（23.3%～69.1%），明显低于前述研究结果。由于类似报道不多，尚不好得出结论。分析原因有可能由于受试者的人种差异，也不排除本组病例数少、抽样误差所致。

表1 病例组的临床特征和电生理指标Table1 Characteristics of clinical manifestation and electrophysiology of case group

图2 病例组的TST结果Figure2 The TST results of the case group

表2 两组研究对象传统TMS和TST电生理指标比较Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

表2 两组研究对象传统TMS和TST电生理指标比较Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

TMS：transcranial magnetic stimulation; TST：triple stimulation technique; RMT：resting motor threshold; CMCT：central motor conduction time; MEP：motor evoked potential. Compared with control group, ***P＜0.001

Traditional TMS Group RMT (%) CMCT (ms) MEP latency (ms) TST amplitude ratio (%)Case 63.3±5.2*** 10.1±1.8 21.9±1.9 40.7±18.6***Control 48.6±8.4*** 095.5±2.00 21.5±1.3 96.8±13.0***

组间比较发现，传统MEP测定得到的RMT也有助于发现患者组的皮质脊髓束损害，但是并未显示出与病程或年龄的相关性趋势。本组患者的TST比值显示，病程长（＞1年）的患者比值远远低于病程短（＜1年）的患者，呈现了与病程的负相关趋势。这种表现在皮质脊髓束征阳性的患者中表现尤为明显。由于TST的检测原理是将传统的MEP经过对冲后转换为电信号，因此TST比值反映的是所有被激活的运动神经元占所有运动神经元的比例。MSA和PSP都是进行性加重的神经系统变性病，受累的结构有可能随着病程的延长而被破坏得越发严重，皮质脊髓束的损害也在其中。因此，理论上TST既可以反映皮质脊髓束的损害，还有可能反映皮质脊髓束的损害程度，从而间接反映不典型帕金森患者的病情进展情况。最近有研究发现TST可用于监测血管性帕金森的疾病进展[15]，为上述推测提供了佐证。遗憾的是由于病例数过少，相关性分析未能得出具有显著性的结果，这种推测有待于以后在扩大的样本量中加以观察和证实。

既往关于肌萎缩侧索硬化的TST研究发现，27.3%～35.7%无上运动神经元体征的患者TST异常，提示该技术有助于在临床发现锥体束损害[8,16]。本组患者中有2例临床无锥体束征，但TST波幅比异常（分别为28.3%和33.7%），再次证实了上述观点。

本研究发现不典型帕金森患者存在TST的明显异常，不仅可见于临床上无锥体束损害表现的患者，且有与病程负相关的趋势，提示该方法可用于定性和（或）定量评价此类患者的皮质脊髓束的损害。本研究的不足之处在于病例数较少，今后的研究应扩大样本量并对不典型帕金森患者进行更细的分组观察。

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