万志荣，杨桂伶，商梦晴，冯 涛，杜继臣

（1航天中心医院神经内科，北京 100049；2首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科，3国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京 100050）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是继阿尔茨海默病之后第二大神经变性疾病，随着人口老龄化，全球PD患者已达500万，而我国PD患者就有200余万，占全球PD患者总数＞50%[1]。《柳叶刀》杂志上指出我国＞60岁人群的发病率达到1.7%，＞80岁人群患病率增加到4%，近年来还呈现年轻化趋势[2]。该病的药物治疗主要是多巴胺能类药物：左旋多巴（levodopa，LD）、多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）、选择性单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制剂[MAO-B，如司来吉兰（selegiline）]、儿茶酚−O−甲基转移酶(COMT)抑制剂[如恩他卡朋（Entacapone）]；非多巴胺能类药物：安坦（antanum）、金刚烷胺（amantadine）[3,4]。最近的20余年，众多指南提出了关于PD治疗的药物选择，有建议对于轻度运动障碍的患者可选择MAO-B抑制剂，对中重度运动障碍的青年型患者建议选择DA，而老年运动障碍患者建议选择LD[4−6]。总之，强调个体化治疗特点。但现实当中，缺乏对新发PD患者起始药物选择的横断面分析[7]。故本研究将分析我国不同地区PD治疗的起始药物选择的临床特征，探讨其特点及影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2014年8月至2015年4月于航天中心医院门诊及北京天坛医院帕金森专病门诊就诊的原发PD患者342例，发病时限从1987年至2015年3月。患病人群分布在全国不同地区。

1.2 方法

共有689例PD患者在门诊填写了调查问卷，内容包括社会人口学资料和用药选择等情况（性别、发病年龄、病程、初始药物的选择、H-Y分级等）。由两名运动障碍专科医师依照英国脑库帕金森诊断标准，进一步排除继发性帕金森综合征和帕金森叠加征，符合原发性PD患者共342例。PD的确定必须具有核心症状：运动迟缓，且伴有其他临床特征（如静止性震颤、肌强直和步态姿势异常）中的两种或两种以上，或对左旋多巴治疗有效。

1.3 分组

根据调查问卷的结果，我们发现符合PD临床诊断标准的342例患者起始药物种类存在4种类型：左旋多巴型（LD），多巴胺受体激动剂型（DA），左旋多巴与多巴胺受体激动剂联用（LD＋DA型），既不用左旋多巴也不用多巴胺受体激动剂（non-LD并non-DA型）。

1.4 统计学处理

采用SPSS20.0软件完成统计学分析。4个治疗组的组间比较用R×C列表的χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般人口学资料

689例患者中，排除继发性帕金森综合征和帕金森叠加征265例，可疑药物导致相关性帕金森55例，临床诊断PD，但至今仍未服药的11例，多巴反应肌张力障碍（DRD）16例。最后，临床符合PD诊断标准患者共342例，其中男性193例，女性149例，起病年龄中位数50.9岁，病程中位数6.7年，平均改良H-Y分级2.43级，病程最长的28年，最短的为1个月。起始药物选择存在4种类型。左旋多巴型（LD型）：左旋多巴＋（MAO-B，金刚烷胺或安坦）177例，占51.8%；多巴胺受体激动剂型（DA型）：多巴胺受体激动剂＋（MAO-B，金刚烷胺或安坦）52例，占15.2%；LD＋DA型：左旋多巴＋多巴胺受体激动剂＋（MAO-B，金刚烷胺或安坦）66例，占19.3%；non-LD并non-DA型：MAO-B，金刚烷胺或安坦47例，占13.7%。患病人群来源于全国31个不同省级地区，其中北京57例，湖南36例，江苏18例，浙江17例，河北16例，湖北、山东各15例，四川14例，河南、辽宁各13例，江西、内蒙古各12例，重庆11例，陕西、山西各10例（10例以下的省份省略）。

2.2 性别在起始药物选择上的差异比较

在342例患者中，男性193例（占56.4%），女性149例（占43.6%），男性与女性在4种起始药物选择的类型中差异无统计学意义（P＝0.9；表1）。

2.3 发病年龄在起始药物选择上的差异比较

不同发病年龄在4种起始药物选择的类型中差异有统计学意义（P＝0.000），其中3组发病年龄段的患者选用LD型（P＝0.000）及non-LD并non-DA型（P＝0.002）的差异均有统计学意义（表2）；＜40岁发病年龄段中，有多达41.0%的患者是以LD型药物作为初始治疗，且随年龄增长而明显上升，中年组（40～59岁）上升至46.1%，≥60岁发病年龄段达到了72.1%（表2）；＜40岁发病年龄段中，24.6%的PD患者以non-LD并non-DA型药物作为初始治疗药物。随年龄增长比率明显下降，≥60岁发病年龄段降至4.7%；在40～59岁发病年龄段，46.1%PD患者将LD型作为起始用药，而单纯以DA型作为起始药物只有17.4%；以单纯DA型作为起始药物治疗组，在40～59岁发病年龄段最高，达到65.4%（34/52），而在≥60岁发病年龄段使用率明显下降，为19.2%（10/52）。

表1 不同性别在起始药物选择上的差异比较Table1 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease between male and female[n(%)]

2.4 H-Y分级在起始药物选择上的差异比较

按照病情严重程度，分为早期（H-Y分级1～2.5）与中晚期（H-Y分级3～5），在起始药物选择方面，两组患者之间差异有统计学意义（P＝0.000；表3）。

2.5 地区在起始药物选择上的差异比较

对于PD发病≥10例的15个省（市、区）的患者进行比较，在起始药物选择方面差异无统计学意义（P＝0.115）。

2.6 PD病程在起始药物选择上的差异比较

不同病程在4种起始药物选择的类型中差异有统计学意义（P＝0.006），其中3组病程的PD患者选用DA型起始药物的差异有统计学意义（P＝0.000；表4）；在52例选用DA型药物作为起始治疗药物的PD患者中，病程＜5年的占61.5%（32/52），病程在5～10年的占36.5%（19/52），＞10年病程的只占2.0%（1/52），提示近5年服用DA型药物有明显增多的趋势；在47例选用non-LD并non-DA型药物作为起始治疗药物的PD患者中，病程＜5年的占31.9%（15/47），病程5～10年的占46.8%（22/47），＞10年病程的占21.3%（10/47）。

3 讨 论

PD是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，核心症状是动作迟缓，震颤、肌强直、姿势平衡障碍是其他几个重要的运动症状[8]。根据临床症状严重程度的不同，将Hoehn-Yahr1～2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr 3～5级定义中晚期[9]。若按发病年龄来分，将＜40岁起病的称为青年型帕金森[10]。以往指南曾建议，如果临床症状不重，可暂缓用药[11]。但国内第3版《帕金森治疗指南》[9]明确提出，临床一旦诊断为PD，就应该启动治疗，争取疾病修复时机。以往研究多集中关注PD患者在接受LD治疗后4～6年出现运动并发症的情况，尤其是青年型PD患者[7,12]，或探讨PD相关药物发生运动并发症的差异情况[7,8]，但对PD患者初始药物选择的研究，缺乏相关报道。

表2 不同发病年龄在起始药物选择上的差异比较Table2 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to age of onset[n(%)]

表3 不同H-Y分级在起始药物选择上的差异比较Table3 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to H-Y staging score[n(%)]

表4 不同病程在起始药物选择上的差异比较Table4 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to disease duration[n(%)]

本研究发现，在342例PD患者中，有177例患者以LD型作为起始治疗，临床使用比例最高（占51.8%），另有66例患者是以LD+DA型联合作为起始用药（占19.3%）；以DA型为起始药物的有52名（占15.2%），以non-LD并non-DA型为起始药物的有47例（占13.7%）。对新诊断的青年型PD患者（＜40岁），左旋多巴仍是首要的选择药物（占41.0%），而台湾地区医师偏向选用non-LD并non-DA型药物（60.6%），欧美国家在早发型PD患者中，non-LD并non-DA型的选择率为7%～33%，本研究为24.6%，与欧美相近，均明显低于台湾地区[7,10,13]。进一步还发现，有16.4%的PD患者（＜60岁）的初始药物为DA型，在西方国家为15%～20%，均明显高于台湾的4.2%[7,10,14]。分析有以下原因：（1）左旋多巴作为治疗PD的“金标准”，临床效果确切、副反应较小，患者依从性较好，医师易作为首选[11]；（2）安坦、金刚烷胺有一些常见副作用，可能限制了其临床使用；（3）参与调查的人口学分布特点不同，此研究中，起病年龄＜60岁的患者占总人数的74.9%，明显高于台湾地区的39.5%。

在40～60岁的新发PD患者中，46.1%以LD型单药治疗起始，有22.1%的患者选择LD联合DA作为起始药物，显著提高了LD使用剂量，考虑该年龄段的患者是家庭的经济支柱，他们需要更有效的药物去控制症状[7]。＞60岁PD患者倾向于服用左旋多巴制剂或者左旋多巴联用多巴胺受体激动剂，与台湾地区及其他国家类似[7,13−15]。＞60岁人群中，有72.1%的患者以左旋多巴作为单药起始治疗，仅有4.7%将non-LD并non-DA型作为起始药物，与国内外报道接近[7,12]。因此，国内大多数医师对新发诊断PD患者首次药物的使用倾向于处方LD。同时，我们还发现，近5年新发PD患者，在起始药物的选择方面，DA型比例有明显增多的趋势，考虑与指南更新、更多医师按照指南去选择用药有关。另外，近10年新药上市、广泛纳入医保[如盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）]也有一定的相关性，尤其对青年型PD患者而言[9,11]。

当然，PD临床治疗除应遵循循证医学的证据（国内外指南）外，还应强调个体化特点[9,16,17]，不同患者的用药选择需综合考虑疾病特点（如是以震颤为主，还是以强直、少动为主）和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、有无共病、药物可能的副作用、患者经济承受能力等因素，尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症[9,17]。

最后，本研究可能存在的一些不足[7]：第一，PD需要一段时间跟踪随访，符合条件的342例患者仍有部分是继发性PD的可能；第二，参与研究的患者大部分是在＜60岁发病，与PD是以＞60岁人群发病为主有一些差异，但可以肯定，目前国内左旋多巴仍是临床上不同年龄段新发PD患者起始药物的最主要选择。

【参考文献】

[1]Zhang ZX, Roman GC, Hong Z,et al. Parkinson’s disease in China：prevalence in Beijing, Xi’an and Shanghai[J].Lancet, 2005, 365(9459)：595−597.

[2]Pahwa R, Lyons KE. Early diagnosis of Parkinson’s disease：recommendations from diagnostic clinical guidelines[J]. Am J Manag Care, 2010, Suppl Implications：S94−S99.

[3]Jain L, Benko R, Safranek S. Clinical inquiry. Which drugs work best for early Parkinson’s disease[J]? J Fam Pract, 2012, 61(2)：106−108.

[4]Jankovic J, Poewe W. Therapies in Parkinson’s disease[J].Curr Opin Neurol, 2012, 25(4)：433−447.

[5]Fernandez HH. Updates in the medical management of Parkinson’s disease[J]. Cleve Clin J Med, 2012, 79(1):28−35.

[6]Vlaar A, Hovestadt A, van Laar T,et al. The treatment of early Parkinson’s disease：levodopa rehabilitated[J]. Pract Neurol, 2011, 11(3)：145−152.

[7]Guo YJ, Liao YC, Lin CH,et al. Initial medication in patients of newly diagnosed Parkinson’s disease in Taiwan[J]. PLoS ONE, 2014, 9(9)：e107465.

[8]Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L,et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease：a clinico-pathological study of 100 cases[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55(3)：181–184.

[9]Chen SD, Parkinson’s Disease and Movement Disorders Group, Chinese Society of Neurology. Chinese guideline for treatment of Parkinson’s disease (3rd edition)[J]. Chin J Neurol, 2014, 47(6)：428−433. [陈生弟. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第3版)[J]. 中华神经科杂志, 2014, 47(6):428−433.]

[10]Bo X, Hu FY. Diagnosis and treatment of the onset typeof Parkinson’s disease in young adults[J]. Chin J Pract Med, 2013, 40(21)：89−90. [柏 雪, 胡凤云. 青年型帕金森病诊断与治疗[J]. 中国实用医刊, 2013, 40(21):89−90.]

[11]Chen SD, Parkinson’s Disease and Movement Disorders Group, Chinese Society of Neurology. Chinese guideline for Treatment of Parkinson’s disease (2nd edition)[J].Chin J Neurol, 2009, 42(5)：352−355. [陈生弟. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第2版)[J]. 中华神经科杂志, 2009,42(5)：352−355.]

[12]Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature[J]. Mov Disord, 2001, 16(3):448−458.

[13]Swarztrauber K, Koudelka C, Brodsky MA. Initial pharmacotherapy in a population of veterans with Parkinson’s disease[J]. Neurology, 2006, 66(9):1425−1426.

[14]Huse DM, Castelli-Haley J, Orsini LS,et al. Patterns of initial pharmacotherapy for Parkinson’s disease in the United States[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2006, 19(2):91−97.

[15]Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC,et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease：an old drug still going strong[J]. Clin Interv Aging, 2010, 5：229−238.

[16]Parkinson Study Group. Pramipexolevslevodopa as initial treatment for Parkinson’s disease：a randomized controlled trial. Parkinson Study Group[J]. JAMA, 2000,284(15)：1931−1938.

[17]Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease[J]. Eur J Neurol, 2013, 20(1)：5−15.