姚亚丽，杨 波，康 宏，张益铭，何智余

（兰州大学第一医院心内科，兰州 730000）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是最为凶险的冠心病，病理生理基础是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块伴随血小板聚集、血栓形成，导致急性、亚急性心肌缺血。近年来，在冠心病方面的研究多针对单纯药物治疗的稳定型心绞痛患者，而针对药物联合经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者的相关研究却较少。本研究旨在通过中西医联合用药提高ACS患者PCI术治疗的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

观察病例为2011年1月至2013年12月在兰州大学第一医院心血管内科住院并符合纳入标准的90例患者，其中男性51例，女性39例，年龄41～72（61.49±9.43）岁。纳入标准：（1）符合ACS诊断标准，经冠状动脉造影检查确诊并行PCI术；（2）年龄在40～80岁之间；（3）符合中医“胸痹”诊断；（4）知情同意者。将入选患者随机分为A，B，C三组，每组30例。

排除标准：（1）瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、心包积液等其他心脏疾病；（2）重度肺高压、未控制的高血压、成人呼吸窘迫综合征；（3）重度神经官能症、更年期症候群、急性肺栓塞、主动脉夹层等其他疾病引起的胸痛；（4）凝血功能障碍，严重心、肺、肝、肾功能不全；（5）妊娠及哺乳期患者，精神病患者；（6）未行PCI术而选择其他治疗方式的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者。

3组患者在年龄、性别、血压、吸烟和糖尿病等资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。

1.2 给药方法

严格遵循随机对照原则，运用单盲随机对照法分为3组。A组：在PCI术及常规用药[拜阿司匹林（worship aspirin）100mg 1次/d；氯吡格雷（clopidogrel）75mg 1次/d；瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium）10mg 1次/晚；美托洛尔缓释片（Metoprolol sustained-release tablets）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类]基础上，于PCI术后加服“复方丹参滴丸每次10粒，3次/d”，疗程为3个月（合并高血压、糖尿病者可加用降压、降糖药）。B组：在PCI术及常规用药（同A组）基础上，于PCI术前加服复方丹参滴丸20粒1次，PCI术后加服复方丹参滴丸每次10粒，3次/d，疗程为3个月（合并高血压、糖尿病者可加用降压、降糖药）。C组（对照组）：在PCI术基础上仅给予常规用药（同A组），疗程为3个月（合并高血压、糖尿病者可加用降压、降糖药）。

1.3 观察指标

治疗前及治疗后3个月，记录3组人群的基线资料和3组人群的血液流变学指标[全血黏度高切值、全血黏度低切值、血浆黏度、红细胞聚集率、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）]。血液流变学指标在兰州大学第一医院检验科化验。

1.4 统计学处理

统计处理使用SPSS13.0统计软件。计数资料用百分率表示，组间比较进行χ2检验；计量资料用±s表示，计量资料进行方差齐性检验，方差齐行t检验，方差不齐行秩和检验。计量资料自身前后比较用配对t检验，组间比较用两样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者临床基线资料情况

3组患者年龄、性别、主要既往病史、主要病变部位、冠脉狭窄程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05；表1）。

2.2 3组患者治疗前后血液流变学指标的比较

与治疗前相比，A组、B组及C组患者在全血黏度高切、低切方面，均明显降低（P＜0.05），且使用复方丹参滴丸的A组、B组在全血高切、低切方面下降得更明显，与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，A组、B组在红细胞聚集率、纤维蛋白原含量方面，与对照组相比，差异也具有统计学意义（P＜0.05）；但在血浆黏度方面，三组患者经治疗后均有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05；表2）。

2.3 其他检查结果

治疗前后的血、尿常规，肝、肾功能检查结果均无明显改变。在3个月门诊随访中，未出现毒副作用。

3 讨 论

ACS是在冠状动脉粥样硬化的基础上，由粥样斑块破裂、血管痉挛、血小板黏附、冠状动脉内血栓形成而致的一组急性病变，临床上的表现为AMI（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）[1]。其临床起病的急缓并非依赖管腔的狭窄程度，斑块的结构是否稳定才是决定因素，在这其中既有动脉粥样硬化的过程（比如胆固醇斑块进展），又有血栓形成斑块的破裂。内皮细胞对损伤因素产生的一系列炎性和纤维增生反应，同时激活的炎症细胞在斑块破裂和血栓形成中起了重要作用[2]。血小板是血栓形成及发展的重要始动因子，血栓的形成导致冠状动脉完全或不完全阻塞,在稳定型心绞痛演变为ACS中扮演了关键角色[3]。中医学认为ACS为祖国医学“胸痹”、“心痛”的范畴，其病位在心，涉及肝、肺、脾、肾等脏。汉代张仲景认为此乃本虚标实之证，提出“阳微阴弦”为其病因病机，即上焦阳气不足、下焦阴寒气盛。

表1 研究对象临床基线资料特征Table1 Baseline characteristics of all subjects (n＝30)

表2 3组患者治疗前后血液流变学指标比较Table2 Comparison of hemorrheology in three groups before and after treatment (n＝30, x±s )

复方丹参滴丸主要有丹参、三七、冰片组成，其中丹参主要提取以丹参素为主的水溶性酚酸类有机成分，三七提取的有效成分为三七总皂苷。复方丹参滴丸具有多方面药理作用，包括如下。（1）复方丹参滴丸有扩张冠状动脉、抑制冠状动脉痉挛、保护血管内皮、防止斑块破裂、改善动脉弹性、抗氧化、抗炎、抑制氧化应激等作用，从而增加冠状动脉血流、稳定斑块、增加冠状动脉弹性，发挥对血管的作用。Théroux[4]研究发现，复方丹参滴丸有阻滞钙通道的药理作用，复方丹参滴丸在不增加心肌耗氧的前提下扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流、降低血管阻力、促进侧枝循环，从而缓解心肌缺血。诸葛丽敏等[5]在93例ACS的分组研究中发现，复方丹参滴丸可以抑制炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，减少ACS的发生。（2）复方丹参滴丸有降低心肌耗氧、抑制钙离子超载、改善心肌细胞能量代谢等药理作用，从而降低心肌耗氧、保护心肌细胞，发挥对心肌的作用[6]。（3）对血流变的作用：复方丹参滴丸有抑制血小板聚集、抑制黏附因子、促进纤溶、抗凝等药理作用，从而抑制血栓形成，发挥对血流变的作用[7,8]。张敏州等[9]通过检索复方丹参滴丸治疗冠心病的随机临床试验文献，系统评价复方丹参滴丸治疗冠心病的有效性及安全性，阐明使用复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛安全有效，不良反应轻微。多项Meta分析[10,11]进一步显示复方丹参滴丸能显著缓解心绞痛的发作，有效改善心肌缺血时的心电图，其疗效甚至优于某些硝酸酯制剂，同时安全性高、耐受性好。

何雪松等[12]通过检测58例冠心病稳定型心绞痛患者和56例健康人血液流变学指标对比发现，冠心病患者全血高切黏度较正常人明显增高，提示血液变形性降低，而全血低切黏度较正常人增高则提示血液聚集能力的增加。冠心病患者冠状动脉狭窄，心肌缺血缺氧，血浆黏度增加，血液黏滞度增加，使得血流阻力随之增加，冠状动脉血流速度也随之减慢，血流量的减少、微循环灌注量的减少进一步使得冠状动脉缺血缺氧加重，形成恶性循环。本研究发现，与治疗前相比，3组患者在全血黏度高切值、低切值方面明显降低（P＜0.05），且A组、B组在治疗后全血黏度高切值、低切值指标下降更明显，与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），提示复方丹参滴丸可降低全血黏度高切值、低切值，改善血液的黏滞度，使得血流阻力减少，增加微循环灌注，这与前述研究结果具有一致性。但A组、B组之间全血黏度高切值、低切值方面无明显差异，考虑可能原因：（1）两组患者均为急诊行PCI的ACS患者，A组和B组ACS患者服用复方丹参滴丸时间间隔较短；（2）样本量较小，可能存在偏倚。

红细胞膜上的脂质双分子层中胆固醇与磷脂的比值愈高，红细胞膜的流动性愈差，红细胞的变形能力也就愈差。研究表明，冠心病患者血脂较正常人增加，因此冠心病患者的血脂增加使得红细胞形态改变，红细胞变形能力下降，使其易于停滞于小于其直径的小血管，从而导致微循环障碍。冠心病患者血液流变学中FIB的作用：（1）与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合使血小板聚集，加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成；（2）作为炎症因子，FIB及其降解产物不仅能刺激白细胞迁移和增殖、刺激胶原合成，而且可直接激活血管内皮细胞，促进黏附分子表达，导致内皮细胞功能失调。高水平的FIB预示着动脉粥样硬化斑块的进展、破裂和栓塞[12]。SHHS试验等研究中多变量回归分析也证明FIB增高明显增加冠心病的死亡率[13,14]。通过本研究发现，与治疗前相比，A组、B组在红细胞聚集率、FIB含量方面，差异也具有统计学意义（P＜0.05），表明无论术前还是术后，使用复方丹参滴丸均可明显降低ACS患者的红细胞聚集率和FIB含量，改善ACS患者血液微循环，但A组和B组相比，两组之间差异无统计学意义；在血浆黏度方面，3组患者经治疗后均有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。常规抗血小板治疗能够降低全血黏度和血浆黏度，降低红细胞聚集率，有效改善血液黏滞及凝固状态，从而改善ACS患者PCI后血液流变学指标。在常规治疗的基础上，加服复方丹参滴丸，可进一步降低全血黏度高切值、低切值、红细胞聚集率及FIB等指标，提示复方丹参滴丸能进一步改善ACS患者PCI术后的血液流变学，与前述研究结果具有一致性。这与复方丹参滴丸具有降低血浆GP-140水平，抑制血小板活化，阻断血小板的聚集以及影响多种凝血因子、促进纤维蛋白降解等多种药理作用有关[15]。

总之，在临床中对于ACS患者，PCI术后使用常规抗血小板聚集治疗的基础上，加用复方丹参滴丸口服，可明确改善患者血液流变学指标。

【参考文献】

[1]Yuan M, Fu HJ, Ren LF,et al. Role of inflammatory factor CD40 ligand in patients with acute coronary syndrome[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2013, 12(8):594−597. [袁 铭, 傅宏杰, 任丽芬, 等. 炎性因子CD40配体在急性冠脉综合征患者中的作用[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2013, 12(8)：594−597.]

[2]Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Pecoraro R,et al.Atherosclerosis as an inflammatory disease[J]. Curr Pharm Des, 2012, 18(28)：4266−4288.

[3]Moliterno DJ. Advances in antiplatelet therapy for ACS and PCI[J]. J Interv Cardiol, 2008, 21(Suppl 1)：S18−S24.

[4]Théroux P. Angiographic and clinical progression in unstable angina. From clinical observations to clinical trials[J]. Circulation, 1995, 91(9)：2295−2298.

[5]Zhuge LM, Wu Q, Lou ZJ. Effect of Compound Danshen Dripping pills on C-reactive protein and endothelium-dependent vasodilation in patients with acute coronary syndrome[J]. J Zhejiang Univ Tradit Chin Med, 2005, 29(4)：13−15. [诸葛丽敏, 吴 清, 楼正家.复方丹参滴丸对急性冠脉综合征患者CRP及血管内皮功能的影响[J]. 浙江中医药大学学报, 2005, 29(4):13−15.]

[6]Liu YM. Metabonomic study of Compound Dansen Dripping pills on myocardial ischemia rats[D]. Shanghai:Shanghai Jiao Tong University, 2012. [刘胤敏. 复方丹参滴丸干预心肌缺血大鼠的代谢组学研究[D]. 上海：上海交通大学, 2012.]

[7]Zhao SY, Yin XB. Effects of Compound Danshen Dripping pills on hemorrheology in patients with coronary heart disease[J]. Mod J Integr Tradit Chin West Med, 2001, 10(9)：799−800. [赵淑云, 尹旭斌. 复方丹参滴丸对冠心病患者血液流变学的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2001, 10(9)：799−800.]

[8]Wang SL, Wang LX, Sun YH. Effects of CompoundSalvia Miltiorrhiza pills on platelet activation and fibrinolytic activity in patients with unstable angina[J].Chin J Cardiovasc Med, 2003, 8(5)：354−356. [王山岭,王丽霞, 孙月和. 复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者血小板活化及纤溶活性的影响[J]. 中国心血管杂志,2003, 8(5)：354−356.]

[9]Zhang MJ, Zhang J. Treatment of coronary heart disease with Compound Danshen Dripping pills：a meta analysis[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2009, 20(4):1007−1008. [张敏州, 张 俭. 复方丹参滴丸治疗冠心病的Meta分析[J]. 时珍国医国药, 2009, 20(4):1007−1008.]

[10]Wang L, Xiong ZY, Wang G,et al. Systematic assessment on randomized controlled trials for treatment of stable angina pectoris by Compound Salvia Pellet[J]. Chin J Integr Tradit West Med, 2004, 24(6)：500−504. [王 蕾,熊泽宇, 王 刚, 等. 复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价[J]. 中国中西医结合杂志,2004, 24(6)：500−504.]

[11]Ye TS, Zhang YW, Hu HK. Systematic evaluation of efficacy and safety of Compound Salvia Droplet Pills for angina pectoris[J]. Herald Med, 2013, 32(1)：100−105.[叶太生, 张莹雯, 胡汉昆. 复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性系统评价[J]. 医药导报, 2013,32(1)：100−105.]

[12]He XS, Chen JC, Zhu LB. Clinical research of effect of Salvianolate on hemorrheology in patients with angina pectoris[J]. Chin J Hemorheol, 2008, 18(1).92−93. [何雪松, 陈建昌, 朱凌波. 丹参多酚酸盐对稳定型心绞痛患者血液流变学影响的临床研究[J].中国血液流变学杂志, 2008, 18(1). 92−93.]

[13]Palmieri V, Celentano A, Roman MJ,et al. Relation of fibrinogen to cardiovascular events is independent of preclinical cardiovascular disease：the Strong Heart Study[J]. Am Heart J, 2003, 145(3)：467−474.

[14]Woodward M, Lowe GD, Rumley A,et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and women. The Scottish Heart Health Study[J]. Eur Heart J, 1998, 19(1)：55−62.

[15]Zhou XL. Clinical analysis of Compound Salvia Miltiorrhiza on cardiovascular and gastrointestinal pharmacological effects[J]. Guide China Med, 2011,9(29)：343−344. [周晓亮. 复方丹参制剂对心血管和胃肠道药理作用的临床分析[J]. 中国医药指南, 2011,9(29)：343−344.]