杨洪亮,于 泳,赵智刚,王晓芳,王亚非*,张翼鷟,张连郁,孙保存

(天津医科大学肿瘤医院、国家肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤防治重点实验室:1血液科,2病理科,天津 300060)

黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤属于边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL),是病程进展比较缓慢的低度恶性B细胞型淋巴瘤,发病率在非霍奇金淋巴瘤中居第3位。其中胃部发病最为常见,占全部MALT的75%[1−3]。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)与胃MALT淋巴瘤的发生关系密切。越来越多的研究表明,Hp根除疗法可以作为早期低度恶性胃MALT淋巴瘤的一线治疗[4,5]。对Hp清除效果欠佳的患者,可以选择其他不同的治疗方法,包括化疗、放疗、免疫治疗和外科手术[6]。本文对52例早期胃MALT淋巴瘤进行回顾性分析,评价抗Hp感染的有效率以及抗肿瘤治疗的效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2003年4月至2013年5月在天津医科大学附属肿瘤医院确诊并治疗的早期胃MALT淋巴瘤患者52例,年龄18～63(54.00±1.18)岁,其中男性25例(48.1%),女性27例(51.9%)。入选标准:(1)经天津医科大学附属肿瘤医院病理科明确诊断为胃MALT淋巴瘤;(2)采用Musshoff分期系统确定为早期胃MALT淋巴瘤。

1.2 方法

1.2.1 检查方法 记录患者的临床表现(有无B症状)。通过13C/14C尿素呼气试验及胃黏膜组织学检查检测是否有Hp感染。依从患者意愿,进行骨髓穿刺、涂片及骨髓活检,以了解骨髓是否有侵犯情况。通过B超(全身浅表淋巴结、腹部和盆腔)、胸部CT或全身PET-CT,了解淋巴结及结外器官的受累情况。

1.2.2 抗Hp治疗方法 (1)方案A。为期7～14d的含有质子泵抑制剂的三联治疗,包括质子泵抑制剂奥美拉唑20mg、克拉霉素500mg、阿莫西林1g(或替硝唑500mg),均为2次/d。(2)方案B。在三联治疗的基础上,使用为期7～14d的羟氨苄青霉素和替硝唑。(3)方案C。为期10d的三线治疗方法:质子泵抑制剂、铋盐、四环素和替硝唑。

1.2.3 抗肿瘤治疗方法 (1)化疗。FC方案:第2～4日静滴氟达拉滨(25mg/m2)和环磷酰胺(250mg/m2)。COP方案:第2日静滴环磷酰胺(750mg/m2)和长春新碱(1.4mg/m2,总量≤2mg),第2～6日口服泼尼松(100mg/m2)。CHOP方案:在COP方案基础上第2日联合静滴多柔比星(50mg/m2)。(2)放疗。采用低剂量放疗(30Gy)。(3)手术。对于内镜无法治疗的由胃MALT淋巴瘤引起的并发症(如:出血和穿孔),可以考虑手术治疗[6]。

1.2.4 疗效评定方法及标准 依照国际工作组(International Working Group,IWG)标准判断疗效。治疗4～6周后,需评价抗Hp疗效。通过胃镜取胃窦和胃体≥10块的活检组织,进行检测。根据检测结果,制定下一步的治疗方案:对于完全缓解(complete remission,CR)的患者,每6个月评价1次抗Hp疗效;对于部分缓解(partial remission,PR)的患者,每3个月评价1次抗Hp疗效,直到病情CR;对于6～12个月仍未达到CR的患者,需要进行抗肿瘤治疗,同时需要再次做胃镜取病变部位活检,了解是否向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件进行统计学分析。用Kaplan-Meier法计算5年的生存率及无疾病进展生存期。

2 结 果

2.1 检查结果

52例患者发病时,均以腹部不适、纳差、恶心、呕吐等消化系统症状为首先临床表现。52例患者的检查结果示:伴有B症状的有9例(17.3%);出现贫血者有2例(3.8%);伴有HP感染的有46例(88.4%);乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高的有6例(11.5%);β2−微球蛋白(β2-microglobin,β2-MG)升高的有5例(9.6%)。52例患者中,有46例患者进行了骨髓穿刺及活检,骨髓增生均为活跃或明显活跃,骨髓未受侵犯。8例患者进行了染色体检查,t(11;18)(q21;q21)易位的有2例。

2.2 治疗结果

2.2.1 抗Hp治疗效果 对46例Hp感染的患者进行抗Hp治疗,其中32例有效。对其余14例Hp感染的患者,在抗三联治疗的基础上,使用为期7～14d的羟氨苄青霉素和替硝唑继续治疗,其中6例有效。对剩余8例Hp感染的患者:4例使用三线抗Hp治疗,全部(4例)有效;4例由于病情进展(progressive disease,PD),拟采用抗肿瘤治疗。详见图1。因此,抗Hp治疗的总有效率为91.3%(42/46)。治疗结束后对42例抗Hp治疗有效的患者进行疗效评价,34例患者达到CR,8例患者为PR,因此拟对这8例患者进行抗肿瘤治疗。

图1 抗Hp治疗效果图Figure 1 Chart of anti-Hp treatment PD:progressive disease

2.2.2 抗肿瘤治疗效果 对6例Hp感染阴性的患者、4例淋巴瘤病情进展的患者以及8例虽经抗Hp治疗有效、但未达到CR的患者进行了抗肿瘤治疗。18例患者经过化疗后,达到CR的有12例,总有效率为66.7%(12/18)。其余6例PR的患者:2例进行手术治疗,术后全部达到CR;另4例进行放疗,2例达到CR,2例PD。详见图2。18例患者经抗肿瘤治疗后,总有效率为88.9%(16/18)。

图2 抗肿瘤治疗效果图Figure 2 Chart of anti-tumor treatment

2.3 生存情况

至随访截止日期,有2例患者失访,6例患者死亡。在6例死亡的患者中,1例死于心肌梗死,其余均死于本病复发和进展。全组患者的5年总生存率(overall survival,OS)为92.3%(图3)。5年无疾病进展生存率(progression free survival,PFS)为83.1%(图4)。

3 讨 论

胃MALT淋巴瘤的发病者多为成人,中位年龄60岁,女性发病略多于男性(1∶1.2)[5,8]。目前,已有多方面的研究[9]证实Hp与胃MALT淋巴瘤存在相关性:首先,流行病学表明,胃MALT淋巴瘤患者Hp感染率远远高于普通人群的感染率,Hp感染可能引起细胞免疫反应而导致一系列的细胞因子的释放,从而启动炎症反应,通过自身免疫导致上皮细胞损伤;其次,Hussel体外实验表明,低分化原始B细胞来源的胃MALT细胞在Hp菌株的刺激下发生增殖,且其增生反应必须有非肿瘤样T淋巴细胞存在,从培养基中去除这种T细胞就会终止胃MALT细胞的增殖[10]。值得注意的是,Hp感染非常常见,但患胃MALT淋巴瘤者较为少见,提示发病不仅与Hp有关,遗传因素和环境因素也起着非常重要的作用[11−13]。

在本次对52例早期胃MALT淋巴瘤患者的研究中,Hp感染的为46例,占全部入组患者的88.4%。证实Hp感染与胃MALT淋巴瘤的发生有着密切关系。本次研究中女性略多于男性,与以往的文献报道一致。

图3 生存曲线Figure 3 Survival curve

图4 无疾病进展生存曲线Figure 4 Progression free survival curve

胃MALT淋巴瘤与B细胞淋巴瘤具有相似的免疫表型:表达全B细胞标志物,如:CD19,CD20,CD79a等;不表达CD5,CD23,CyclinD1。胃MALT淋巴瘤分子遗传学中,t(11;18)(q21;q21)易位最常见,在本次研究中,有2例患者发生了这一易位。国外学者研究表明[13],在胃MALT淋巴瘤中,t(11;18)(q21;q21)易位通常发生在相对晚期的病例,而此次的研究仅限于早期胃MALT淋巴瘤患者,因此发生该染色体易位的比例较低。

胃MALT淋巴瘤的治疗手段可以选择手术切除、化疗和放疗,5年存活率可达80%～95%。若采用手术治疗行全胃切除,势必会严重影响患者的生活质量,而进行胃大部分切除,又会有残胃肿瘤复发或肠道及远处转移的可能。随着对病因及分子遗传学研究的进展,胃MALT淋巴瘤的治疗方法有了很大变化。目前,手术仅用于有出血、溃疡的患者。因此,我们需要重新评估手术治疗在早期胃MALT淋巴瘤中的作用。在本次研究中,由于研究对象为早期胃MALT淋巴瘤患者,5年总的生存率较高,可达92.3%。

本研究中,抗Hp治疗的初始治疗者为46例,其中42例(91.3%)有效:34例达到CR;8例取得PR。进一步证实了根除Hp在治疗胃MALT淋巴瘤中的地位,说明抗Hp治疗可以作为早期胃MALT淋巴瘤的一线治疗。

在本次研究中,另有18例患者进行了抗肿瘤治疗。初始治疗手段为化疗,方案为COP/CHOP或FC方案。18例患者经过化疗后,达到CR的有12例,总有效率为66.7%。说明化疗可以作为抗Hp治疗失败后的一种选择。但化疗毒副作用较大,费用相对抗Hp治疗高。对伴有t(11;18)等分子遗传学异常、肿瘤细胞侵及肌层以下、Hp阴性、单纯抗Hp治疗效果差或者化疗失败的患者,可以选择局部放疗。本研究中,4例患者经化疗后未达到CR,进行了局部放疗,2例有效,其余2例PD。

综上所述,我们回顾性分析了52例早期胃MALT淋巴瘤的临床特点、诊断、治疗和生存情况,以期提高对这类淋巴瘤的关注。进一步的深入探讨有待于我们在未来工作中开展前瞻性研究、继续扩大样本量,探索更为有效的治疗方法。

【参考文献】

[1]Psyrri A, Papageorgious S, Economopoulos T.Primary extranodal lymphomas of stomach:clinical presentation,diagnostic pitfalls and management[J].Ann Oncol, 2008,19(12):1992−1999.

[2]Zucca E, Dreyling M, ESMO Guidelines Working Group.Gastric marginal zone lymphoma of MALT type:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J].Ann Oncol, 2010, 21(Suppl 5):v175−v176.

[3]Andriani A, Zullo A, Di Raimondo F,et al.Clinical and endoscopic presentation of primary gastric lymphoma:a multicentre study[J].Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23(6):721−726.

[4]Stolte M, Bayerdörffer E, Morgner A,et al.Helicobacterand gastric MALT lymphoma[J].Gut, 2002, 50(Suppl 3):Ⅲ19−Ⅲ24.

[5]Ruskoné-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM,et al.EGILS consensus report.Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT[J].Gut, 2011, 60(6):747−758.

[6]Guo Q, Guo S, Zhang Y.Treatment of gastric MALT lymphoma with a focus onHelicobacter pylorieradication[J].Int J Hematol, 2013, 97(6):735−742.

[7]Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma[J].J Clin Oncol, 2007,25(5):579−586.

[8]Nakamura S, Matsumoto T, Iida M,et al.Primary gastrointestinal lymphoma in Japan:a clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends[J].Cancer, 2003, 97(10):2462−2473.

[9]Zullo A, Hassan C, Cristofari F,et al.Effects ofHelicobacter pylorieradication on early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010, 8:105−110.

[10]Hussel T, Isaacson PG, Crabtree JE,et al.Helicobacter pylori-specific tumor-infiltrating T cells provide contract dependent help for the growth of malignant B-cells in low-grade gastric lymphoma of muscosa associated tissue[J].J Pathol, 1996, 178(2):122−127

[11]Caselli M, Zullo A, Maconi G,et al.Cervia Ⅱ Working Group Report 2006:guidelines on diagnosis and treatment ofHelicobacter pyloriinfection in Italy[J].Dig Liver Dis,2007, 39(8):782−789.

[12]Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C,et al.Current concepts in the management ofHelicobacter pyloriinfection:the Maastricht Ⅲ Consensus Report[J].Gut,2007, 56(6):772−781.

[13]Chung SJ, Kim JS, Kim H,et al.Long-term clinical outcome ofHelicobacterpylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is comparable to that ofH.pylori-positive lymphoma[J].J Clin Gastroenterol, 2009, 43(4):312−317.