王 浩,刘 锋,刘秋艳,谢 佳,宋艳萍

(西安市中心医院西安市血液病研究所,西安 710003)

近年来,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)发病率呈现逐渐增高趋势,在所有病理类型中弥漫大B细胞淋巴瘤占全部NHL的30%～40%,是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤[1]。尽管NHL治疗已经进入靶向时代,治疗效果较以前有了巨大进步,但部分患者最终会出现复发、难治及耐药。吉西他滨、地塞米松联合顺铂(gemcitabine,dexamethasone,cisplatin,GDP)的化疗方案对治疗失败的NHL患者显示出了约50%的反应率,但老年患者很多难以耐受严重不良反应[2]。近年来,节拍化疗(metronomic chemotherapy)理念受到广泛关注,即采用常规药物剂量的1/10～1/3,通过增加给药次数,可以达到较好的治疗效果且有可能减轻患者化疗副作用[3],尤其对于老年患者具有较大的优势[4]。西安市中心医院血液科收治的老年复发性及难治性NHL患者采用该方案进行化疗,取得较好的效果,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年1月至2015年1月我院收治的18例复发和难治性NHL患者为研究对象,男性患者11例,女性患者7例,年龄61～77(69.5±8.6)岁。所有入选患者均经病理及免疫组织化学染色明确诊断,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤10例,前体T细胞淋巴瘤5例、外周T细胞淋巴瘤3例。入选患者均曾接受CHOP(环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)方案化疗,其中8例弥漫大B细胞淋巴瘤患者曾接受R(利妥昔单抗)−CHOP方案治疗,难治性患者5例,经该方案化疗2个周期后病情进展;复发性患者13例,化疗4个周期,病情缓解后复发。根据肿瘤TNM分期标准诊断,Ⅱ期4例,Ⅲ期11例,Ⅳ期3例。

1.2 治疗方案

吉西他滨200mg,静脉滴注,隔日1次,连续治疗14d;顺铂10mg,静脉滴注,隔日1次,连续治疗14d;地塞米松2.5mg,静脉滴注,2次/d,连续治疗14d;每3周为1个治疗周期,2个周期后进行疗效评价。化疗前后充分评估患者血常规、肝肾功能、血乳酸脱氢酶水平,根据情况在化疗前抑制胃酸分泌减轻胃肠道反应,并根据骨髓抑制情况给予粒细胞集落刺激因子、IL-11等进行对症处理。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 每例患者化疗前均进行生化、超声、CT、MRI影像检查,2周期化疗后复查影像学检查评价疗效,按照恶性淋巴瘤的Cheson疗效判定标准[5]。(1)完全缓解(complete remission,CR):治疗前出现的所有可监测病灶及疾病相关症状消失,即肿大淋巴结恢复正常;受累肝脾恢复正常大小,肝脾内结节消失;骨髓像恢复正常。(2)部分缓解(partial remission,PR):6个最大淋巴结的最大直径乘积之和(sum of the products of the greatest diameters,SPD)缩小≥50%,肝脾病灶的SPD缩小≥50%,其他病灶、肝脾无增大,无新发病灶。(3)疾病复发或者疾病进展(progressive disease,PD):出现任何径线＞1.5cm的新病灶,或多个病灶SPD增大≥50%,或治疗前短径＞1cm的单病灶的最大径增大≥50%。(4)疾病稳定(stable disease,SD):未达CR、PR或PD。

1.3.2 化疗毒副作用 根据WHO制定的化疗药物毒副反应评价标准,分为0～Ⅳ级,0级为最轻,Ⅳ级为最严重。

2 结 果

2.1 临床疗效

对18例老年患者进行疗效评价:10例B细胞NHL患者CR 3例(30.0%),PR 2例(20.0%),SD 4例(40.0%),PD 1例(10.0%);8例T细胞NHL患者CR 3例(37.5%),PR 1例(12.5%),SD 2例(25.0%),PD 2例(25.0%)。总有效率为50.0%。治疗过程中无治疗相关性死亡。

2.2 化疗毒副作用

18例患者治疗后主要不良反应为骨髓抑制以及胃肠道反应,主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少及贫血、恶性呕吐等,主要集中在0级及Ⅰ级,未发生Ⅳ级。该方案肝肾毒性轻微,未发生明显的神经毒性及心脏毒性(表1)。

表1 毒副作用分析Table 1 Analysis of the toxic side effects [n(%)]

3 讨 论

NHL是血液系统中发病率最高的实体肿瘤之一,随着新药尤其是利妥昔单抗类药物、放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIT)等技术手段的不断出现,NHL预后已较以往改善,但仍有近50%患者接受CHOP、R-CHOP类一线化疗方案后无法缓解,归入难治性病例。即使曾接受利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤,复发后仍缓解率低,转而接受GDP等新方案化疗[6]。老年人群在该类患者中所占比例较高,老年患者机体实质脏器多萎缩伴功能减退,对化疗的耐受能力较差,因而很多患者由于无法完成规范治疗导致疾病的进展。

1971年Folkman首次提出抑制肿瘤血管新生可以抑制肿瘤组织持续生长转移的假说,加拿大多伦多大学Kerbel在2002年提出节拍化疗,其实质就是抗肿瘤血管生成,也叫抗肿瘤血管生成化疗(anti-angiogenesis chemotherapy),采用剂量约为常规剂量的1/10～1/3,可抑制肿瘤内活化的血管内皮细胞[7],通过持续抑制肿瘤内血管的增生,使肿瘤细胞失去营养来源,尤其对于体质虚弱及常规化疗无效的患者,可取得满意的疗效[8]。节拍化疗是低剂量、短间歇、频繁密集给药[8],与传统的高剂量冲击式化疗相比,节拍化疗具有肿瘤细胞毒效应,可促进肿瘤血管内皮细胞凋亡,杀灭循环血的内皮祖细胞,不良反应轻微[9]。近年来GDP化疗方案对治疗失败的NHL患者显示出了约50%的反应率[10],但目前尚缺乏对GDP节拍方案用于老年复发性及难治性NHL的相关研究。

由本研究可以看出,采用GDP节拍化疗的ORR为50%,且不良反应相对轻微,骨髓抑制主要集中在0级及Ⅰ级,未发生Ⅳ级,未发生明显的神经毒性及心脏毒性。GDP化疗方案的选取主要是基于避免与一线NHL治疗方案交叉耐药,并考虑到累积的蒽环类所致心脏毒性。传统多采用最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)化疗,即给予一种或多种最大耐受剂量的细胞毒药物,以达到最大程度杀灭肿瘤细胞的目的[11]。采用小剂量化疗药物较频繁的节拍化疗给药,化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用机制与常规化疗方式不同,节拍化疗通过抗肿瘤血管生成作用从而改变了传统用药的作用靶点,能够有效作用于对传统化疗无效的肿瘤。另一方面,相对于常规化疗,节拍化疗还可激活免疫反应,从而调动患者自身免疫功能,有效发挥抗肿瘤效应。与常规化疗方案相比,节拍化疗有较多的优势:对肿瘤间质细胞有作用[12],也可对肿瘤细胞发生有效的杀伤作用;可增强抗肿瘤血管生成和促进凋亡活性;多次化疗可避免获得性抗药性的发生,较少的用药量是副作用和毒性较低的基础[13]。

综上所述,GDP节拍化疗方案是治疗老年复发性及难治性NHL的有效方案,相较于常规化疗方案具有更低的化疗毒副作用。为优化老年复发性及难治性NHL的治疗,有必要做进一步研究,以明确采用该方案对患者远期生存率的影响。

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