郝 杰,赵明哲,刘占云,刘振宇,李良群,张本田,郭 琼,陈 瑜,赵维莅,王 黎*

(1上海市北站医院血液科,上海 200070;2上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科,上海 200025;3浙江省金华市中心医院血液科,金华 321000)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是一类以组织细胞增多、全身发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍为临床特征的疾病[1]。成人噬血细胞综合征多与感染、严重的自身免疫性疾病或血液系统恶性肿瘤有关,在血液系统肿瘤中又以非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)较为多见[2]。非霍奇金淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(non-Hodgkin’s lymphomaassociated hemophagocytic syndrome,LAHS)多伴发于T细胞淋巴瘤(T cell lymphoma’s,TCL)或自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(natural killer/T cell lymphoma,NK/TCL),B细胞淋巴瘤较为少见[1,3,4]。由于LAHS在临床上少见,而且发病多以高热、肝脾肿大和血细胞减少等为突出表现,淋巴瘤表现并不明显,给原发疾病的诊断造成很大困难。现将收治的32例确诊的LAHS患者的临床资料进行回顾性分析,报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2005年1月至2013年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科收治的LAHS患者共32例,男24例,女8例;中位年龄35(17～65)岁。根据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分,0～2分19例(59%),3～4分13例(41%)。国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分,低、中危(0～3分)25例(78%),高危(4～5分)7例(22%)。

1.2 病理诊断和分型

本组患者没有霍奇金淋巴瘤。NHL按2008年WHO分型标准[5],其中侵袭性NK/TCL 10例,外周T细胞淋巴瘤−非特指型8例,弥漫大B细胞淋巴瘤5例,间变大细胞淋巴瘤4例,皮下脂膜炎样TCL 3例,血管免疫母细胞性TCL 1例,肠病相关TCL 1例。病理取材的部位:骨髓活检16例,外周淋巴结7例,皮肤3例,腹腔肿块2例,鼻咽部2例,腹膜后淋巴结2例。HPS的诊断依据国际组织细胞协会确定的诊断指南[6]。

1.3 疗效评价标准

按照淋巴瘤疗效评价标准进行疗效判断[7],患者分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)4类。HPS参照美国中西部协作组制订的疗效评价标准[8],将以下6项指标作为临床疗效评价的参考依据:(1)可溶性CD25(sCD25);(2)血清铁蛋白;(3)血细胞计数;(4)甘油三酯;(5)噬血现象;(6)意识水平(如有中枢神经系统症状的HPS患者)。上述所有指标均恢复正常,定义为CR;≥2项改善＞25%,且其中各单项指标符合特定标准[sCD25下降＞1.5倍;铁蛋白和甘油三酯下降＞25%;不输血情况下,中性粒细胞计数＜0.5×109/L者,需增加1倍并达到＞0.5×109/L;中性粒细胞计数(0.5～2.0)×109/L,需增加1倍并恢复正常;丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞400U/L者,需下降＞50%]者定义为PR。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0统计学软件进行处理。本研究的随访终点时间为患者死亡时间或者随访的截止时间(2015年5月6日)。生存时间是指患者从诊断到随访终点的时间。采用Kaplan-Meier法计算累计生存率及中位生存时间,应用Cox相关模型进行多因素相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床表现

本组病例年龄≤60岁的患者29例,IPI评分0～3分25例,4～5分7例。所有患者均表现为外周血2系或3系受累[白细胞(0.7～6.3)×109/L,血红蛋白58～113g/L,血小板(5～281)×109/L],其中发生血细胞减少≥3级(白细胞≤1.9×109/L和/或中性粒细胞≤0.9×109/L和/或血红蛋白≤79g/L和/或血小板≤49×109/L)29例,出现甘油三酯升高(＞3mmol/L)7例,低纤维蛋白原血症(＜1.5g/L)12例,血清铁蛋白升高(＞500µg/ml)23例,骨髓涂片见噬血细胞28例,总胆红素升高(＞34.2µmol/L)12例,ALT升高(＞60IU/L)5例,乳酸脱氢酶升高(＞192IU/L)31例,凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和(或)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)延长[PT＞17s和(或)APTT＞60s]2例。

2.2 治疗及结果

本组32例患者中,有23例接受了含有依托泊苷的化疗方案,9例未接受依托泊苷的治疗。含有依托泊苷的方案有CHOPE(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松＋依托泊苷)、ICE(异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷)、DPICE(地塞米松＋培门冬酶＋异环磷酰胺＋顺铂＋依托泊苷)、MPE(甲氨蝶呤＋培门冬酶＋依托泊苷)。无依托泊苷的方案主要是CHOP(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)、COP(环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松)、FC(氟达拉滨＋环磷酰胺)、激素、手术等。

23例采用联合依托泊苷的化疗方案中,9例患者诊断后疾病进展迅速,其中4例接受了1个疗程的化疗,5例化疗尚未完成就已死亡。其余14例患者经过治疗后,CR 8例(35%),PR 6例(26%),总有效率(overall response rate,ORR)为61%。未采用联合依托泊苷化疗方案的9例中,4例1疗程化疗后死亡,仅1例患者(弥漫大B细胞淋巴瘤)采用CHOP方案后达到CR(11%),无患者获得PR。两组疗效比较,联合依托泊苷有效率更高(χ2＝4.874,P＝0.036)。

2.3 多因素分析

选择年龄、性别、IPI评分、病理类型、中性粒细胞数、血红蛋白、血小板、总胆红素、ALT、甘油三酯、凝血酶原时间、纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)、铁蛋白、乳酸脱氢酶、治疗方法和治疗反应等进行多因素分析。32例患者的中位生存时间是122d(95%CI:79.0～165.0);用Cox模型对多因素进行分析,结果显示,未达CR(P＝0.001)和Fg＜1.5g/L(P＝0.031)是生存时间短的不良预后因素。但值得注意的是,LAHS患者的IPI评分与其生存时间长短无明显相关性(P＝0.822,表1)。

表1 与预后相关的多因素分析Table 1 Multivariate analysis of the factors associated with prognosis

2.4 生存分析

为了进一步验证多因素统计的结果,根据患者是否获得CR或者诊断时的Fg水平进行分组,应用Kaplan-Meier方法分别进行生存分析,结果显示:治疗后获得CR的患者生存时间显著长于未获得CR的患者(P＜0.001,图1A),Fg正常的患者的生存时间显著长于Fg低于正常(＜1.5g/L)的患者(P＝0.025,图1B)。

图1 LAHS患者的生存曲线Figure 1 Survival curves of patients with LAHS

3 讨 论

HPS是一种以持续高热、严重的血细胞减少为临床特征的组织细胞反应性异常增多的少见综合征。HPS分为先天性和获得性两大类。与成人获得性HPS相关的常见疾病包括感染(尤其是EB病毒感染)、严重的免疫性疾病以及血液系统恶性肿瘤(以LAHS最为常见)等。LAHS最多见于TCL和NK/TCL[3,4],可能与TCL和NK/TCL更多合并EB病毒感染有关。本组32例中TCL和NK/TCL型NHL 27例,占84%,B细胞型淋巴瘤5例(16%),与文献报道一致[1,3,5,9]。

本组资料的病理取材部位表明,以骨髓标本明确淋巴瘤诊断的患者有16例(50%),远远超出外周淋巴结(22%)及其他部位标本(皮肤10%,腹腔肿块、鼻咽部和腹膜后淋巴结分别为6%),提示LAHS更易发生骨髓浸润。因此,对于无明显淋巴结肿大的HPS患者,骨髓活检具有很高的临床诊断意义,与文献报道一致[9−11]。

合并LAHS患者的病情来势凶猛,进展迅速,在诊断明确后已发生多器官功能衰竭。这种临床表现是由于激活的T细胞和侵入组织的组织细胞分泌大量炎症细胞因子如IFN-2γ、TNF-α、IL-6和IL-2引发机体过度炎症反应,是造成各种病理损害、产生各种临床症状如高热、高脂血症、肝功能异常和凝血异常的主要原因。淋巴瘤的骨髓浸润及细胞因子的直接作用导致造血功能抑制。细胞因子激活巨噬细胞,产生噬血现象,进一步加重三系血细胞减少[11]。血清铁蛋白显著升高是HPS活动的指标[12]。本组资料显示除了诊断中常见的发热、肝脾肿大、全血细胞减少等临床表现外,乳酸脱氢酶及铁蛋白增高、低纤维蛋白原、总胆红素升高明显,与文献相符,提示本组患者存在过度炎症反应。而ALT增高、高甘油三酯血症及PT和(或)APTT异常发生例数不多,提示LAHS过度炎症反应所造成靶器官的病理损害可能存在异质性,从而使患者的临床表现不尽相同。

对于LAHS没有满意的治疗方案,目前国内外还没有大宗样本LAHS疗效的报道,但较多的病例报告均认为LAHS预后差[13]。联合化疗仍是治疗LAHS的主要方法。Imashuku等[14]报道在临床实践中一旦发现经评估临床病期、血清EBV基因组的拷贝数、EBV感染的细胞类型、染色体分析和筛选遗传性免疫缺陷病等认为HPS则属“高危”或对早期的免疫治疗无效,尽可能在诊断后4周内加用依托泊苷治疗,可有生存获益。王旖旎等[15]报道采用脂质体多柔比星联合依托泊苷和大剂量甲强龙方案挽救性治疗41例成人难治性HPS,2周和4周后评估疗效ORR为78.1%;其中LAHS 20例,CR 3例,PR 12例,ORR为75.0%。本组32例LAHS患者中,23例采用联合依托泊苷的化疗方案,ORR为61%,明显高于9例未联合者(ORR为11%),提示尽早采用联合依托泊苷的化疗方案可以提高LAHS患者的疗效。

本组患者的中位生存时间是122d,明显高于国内文献报道的48d和67d[13,15],可能与本组病例采用联合依托泊苷化疗方案的治疗例数多有关。单因素统计结果以及患者的生存时间分析结果均表明,治疗后未达到CR和诊断时低Fg血症是提示预后不良的2个因素。然而,淋巴瘤领域常用的临床危险等级评分,IPI评分系统,对于LAHS患者的生存时间并不具有预后提示作用。这些结果均提示,伴发HPS的淋巴瘤与无HPS的淋巴瘤虽然在WHO的病理诊断上相同,但在疾病进程、临床表现及预后上均具有独特的特点,在预后评分上需选择合适的评分指标;另外,即使IPI评分低、中危的LAHS患者,生存时间与高危的患者无差异,预后仍然较差,尽早采用含有依托泊苷的方案化疗可有助于改善患者的生存。

总之,LAHS是一种临床上少见的症候群,其淋巴瘤的表现隐匿,诊断上具有一定的难度,疗效差。对发热、肝、脾肿大、血细胞减少伴有高乳酸脱氢酶、铁蛋白增高、低Fg、高胆红素血症的患者,要高度考虑LAHS。在无淋巴结肿大和无结外侵犯的患者,反复多部位骨髓活检,可提高诊断率,采用含有依托泊苷的方案化疗可改善患者生存。

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