张 娜,郝彩霞,王健红,董宝侠,顾宏涛,张 涛,杨 岚,白庆咸,高广勋,陈协群,王 哲,梁 蓉

(第四军医大学西京医院血液内科,西安 710032)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)[1,2]。随着年龄的增长,DLBCL发病率平稳上升,老年人发病率可达40%[2−4],而年龄＞60岁被认为是影响预后的不良因素,此外老年患者存在多脏器功能减退,易合并多系统疾病,对标准剂量化疗耐受性差,缓解率低,生存期短,预后不佳。而在年龄≥70岁的老年NHL患者中,因化疗风险更大、耐受性更差等众多不利因素限制了进一步治疗。回顾性研究表明高龄患者的预后要比青年患者差,但是随着靶向药物利妥昔单抗(rituximab)的应用以及对症支持治疗的日益完善,仍有一些高龄患者通过治疗可获得疾病的完全缓解(complete response,CR)和长生存期[5−8]。

随着我国社会老龄化进程日益加快,老年患者数量逐年递增,目前仍缺乏全面系统的预后评价标准和行之有效的治疗策略。为了解我国老年DLBCL患者的临床特征和预后因素,本研究对第四军医大学西京医院收治的50例年龄≥70岁的老年DLBCL患者进行了回顾性分析,探讨影响其预后的主要因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析了2010年1月至2013年1月第四军医大学西京医院收治的50例年龄≥70岁的老年DLBCL患者,所有病例均行骨髓穿刺检查,影像学评估并经病理与免疫组化确诊,按Ann Arbor标准进行分期。

1.2 观察指标

观察指标包括患者年龄、Ann Arbor分期、国际预后指数(international prognostic index,IPI)积分、结外起病部位、有无B症状(发热＞38℃,连续＞3d,且无感染原因;6个月内体质量减轻＞10%;盗汗)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、铁蛋白(ferritin)、β2−微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、Ki-67、化疗疗程、疗效等可能影响老年DLBCL患者预后的相关指标。

1.3 治疗及疗效评价

其中有26例患者接受联合化疗及对症支持治疗,24例患者未行化疗,只行对症支持治疗或放疗。26例化疗的患者中,12例采用利妥昔单抗联合剂量调整化疗(R-CHOP)方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗,14例采用不包括利妥昔单抗的剂量调整化疗(CHOP/COP)方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松/环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)治疗。因老年患者多合并其他系统疾病,故药物用量需进行个体化调整。中位化疗疗程数6(1～13)个,4例化疗疗程≤4个,18例化疗疗程为4～8个,5例化疗疗程＞8个。采用美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NHL诊疗指南评价疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD),其中,CR和PR视为客观有效。

1.4 随访

采用住院、电话进行随访,时间截至2015年5月1日,中位随访时间8个月。

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计数资料采用Fisher检验进行差异性检验,计量资料采用独立样本t检验,以Kaplan-Meier法,Log-rank检验进行生存时间相关分析,针对众多观测指标及预后的相关性进行单因素分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

50例老年DLBCL患者中男性30例,女性20例,中位年龄74.5(70～93)岁。Ann-Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期者20例(40%),Ⅲ～Ⅳ期者30例(60%)。IPI评分1～2分者23例(46%),3～5分者27例(54%)。根据B症状诊断标准,有B症状的患者共26例(52%)。35例患者原发部位为结外,其中7例原发中枢神经系统,5例原发骨骼,4例原发甲状腺,4例原发扁桃体,4例原发睾丸,4例原发咽喉部,3例原发消化道,2例原发呼吸系统,2例原发乳腺。

2.2 实验室检查特征

50例患者LDH平均水平为416(136～2049)U/L,铁蛋白平均水平为741(30.6～3030)µg/L,血β2-MG平均水平为4.50(2.03～10.80)mg/L。血常规:白细胞计数中位数为6.69(1.76～32.1)×109/L,血红蛋白中位数为125(47～179)g/L,血小板计数中位数为162(28～357)×109/L。免疫组化提示Ki-67＜60%的患者是11例(27%),61%≤Ki-67≤80%的有24例(43%),Ki-67＞80%的有15例(30%)。

2.3 治疗效果

50例入院治疗的老年DLBCL患者中,获得缓解(CR＋PR)的患者为15例(57.7%),CR率为26.9%(7/26),治疗无效(SD＋PD)的患者为11例。其中采用剂量调整R-CHOP方案的12例患者中6例CR(50.0%),3例PR(25.0%),缓解率达到75.0%;14例接受CHOP/COP方案治疗的患者中有1例获得CR(7.1%),5例获得PR(35.7%),缓解率为42.8%。R-CHOP组的CR率优于CHOP/COP组,且差异具有统计学意义(P＝0.044;表1)。截止到随访结束中位生存时间8(2～36)个月,有3例死亡(6%),其中1例死于PD,1例失血性休克,1例急性左心衰。24例未进行化疗的患者,2例在开始规定疗程治疗前已经死亡,18例患者因存在其他系统严重疾病接受对症支持治疗,4例患者行放疗＋对症支持治疗。评估化疗、放疗＋对症支持治疗、姑息支持治疗3种治疗策略对预后的影响,化疗的治疗效果明显优于放疗及姑息支持治疗,三者生存率差异具有统计学意义(P＜0.001;图1)。

表1 化疗方案疗效对比Table 1 Treatment efficacy of different chemotherapy regimens(n)

图1 不同治疗措施对生存的影响Figure 1 The influence of different treatments on the survival

2.4 生存分析

老年DLBCL患者的中位生存时间为8个月,1、2、3年总生存率分别为48.5%、30.8%、11.5%。生存分析发现Ki-67越高对患者生存的不良影响越显著,尤其当Ki-67＞80%时,患者预后差且差异具有统计学意义(P＝0.001;图2)。单因素分析评估预后相关因素与生存期之间的关系,其中Ki-67与不良预后有关,但差异无统计学意义(P＝0.065),而性别、年龄、临床分期、IPI、LDH等与生存时间无关(P＞0.05;表2)。

图2 Ki-67对生存的影响Figure 2 The influence of Ki-67 on prognosis

表2 影响老年DLBCL患者预后的单因素分析Table 2 Univariate analysis for survival in elderly patientswith DLBCL

3 讨 论

DLBCL不仅是一种最常见的侵袭性NHL,还是一种常见于老年人的恶性肿瘤,确诊的平均年龄是70岁,并随着年龄的增加发病率不断上升[4,9,10]。本研究中老年DLBCL患者不仅存在多系统疾病、多脏器功能减退等老龄化特点,还具有Ⅲ～Ⅳ期患者多、IPI评分多为3～5分、结外起病、LDH、β2-MG、Ki-67等均较高的特点[11,12]。由于老年患者具有肿瘤分期晚,化疗耐受性差,原发结外起病比例高[12]等特点,决定了其治疗难度大,治疗效果不佳和生存期短。

鉴于DLBCL高侵袭性的特点,强而有力的化疗更能使患者生存获益。然而老年患者因多脏器功能退化、化疗耐受性差等特点,一部分患者选择放疗及对症支持治疗或姑息支持治疗,另一部分患者根据身体状况行调整剂量的化疗,本研究表明化疗对生存期的延长明显优于放疗及姑息支持治疗,因此在患者身体条件允许的前提下,建议尽早给予以化疗为基础的治疗。研究还发现Ki-67提示DLBCL患者预后不良,尤其当Ki-67＞80%时,需给予积极治疗来控制肿瘤负荷,从而获得较长生存期。在化疗方案选择上,国外文献报道,标准的CHOP/COP方案可使65～75岁患者的CR率达50%,＞75岁患者的CR率为40%,中位缓解时间为16个月[13];当利妥昔单抗广泛用于老年患者,与CHOP/COP方案相比,R-CHOP使老年患者能获得更高的CR率(76%vs63%)[14−16]。本研究结果与国外报道一致,且研究中采用了调整剂量的R-CHOP方案,大大提高了患者的CR率。值得注意的是,老年患者在治疗过程中,可能因为耐受性差、突发心血管意外、严重感染等,不能按计划完成一定疗程的治疗,但此类患者原发病可得到短暂控制。本研究还存在许多不足之处,因患者样本量少,绝大多数患者合并其他重要脏器疾病,不能按计划完成足够疗程的治疗,进而对生存期不能进行全面评估,因此在单因素分析中Ann Arbor分期、LDH、β2-MG、Ki-67百分比等均不能显著影响患者生存,因数据有限,不能进一步行多因素分析。同时,由于本研究样本量较小,无法对一些特异性的分子遗传学标志进行预后分析,有待于进一步扩大样本量。

综上所述,老年DLBCL具有疾病分期晚、合并多系统疾病、易原发结外起病等特点,Ki-67可作为理想指标提示不良预后,尽早使用R-CHOP方案可提高DLBCL疗效,明显改善CR率。尽管本研究样本量较小,不能排除结果偏倚的可能性,但亦可为老年DLBCL患者的预后研究和治疗决策提供参考,为进一步深入研究提供线索。

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