范燕舟第

[摘要] 目的 探讨经鼻无创同步间歇指令通气（nSIMV）在早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）初始治疗中的作用和联用珂立苏的最佳时间窗。 方法 回顾性分析两家医院新生儿重症监护病房2012年9月～2014年8月收治的148例早产儿RDS患者的临床资料，根据是否使用了珂立苏分为nSIMV+珂立苏组105例和单纯nSIMV组43例；再按使用珂立苏的时间不同，将nSIMV+珂立苏组分为①～⑤五个小组，比较其治疗结果。 结果 nSIMV+珂立苏组与单纯nSIMV组比较，初始nSIMV失败、腹胀、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病（ROP）、肺炎、败血症、支气管肺发育不良（BPD）的发生率（%）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；但nSIMV治疗2～4 h，再给予珂立苏，血气分析和上述结果发生显著改变，其中初始nSIMV失败、NEC、ROP、BPD的最低发生率分别为23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。 结论 nSIMV作为早产儿RDS的初始治疗模式，能减少使用有创机械通气和珂立苏，降低RDS并发症的发生率；先使用nSIMV 2～4 h，再给予珂立苏，可显著改善RDS预后，起到更好的疗效。

[关键词] 鼻无创同步间歇指令通气；呼吸窘迫综合征；珂立苏；早产儿

[中图分类号] R722.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）09-0008-04

An analysis on application of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome

FAN Yanzhou1 LI Jihong2 LIU Ling1

1.Department of Neonatology， Zhuzhou People's Hospital Affiliated to Changsha Medical University， Zhuzhou 412000， China； 2.Department of Neonatology， Hunan Province Traditonal Chinese Medical Hospital， Zhuzhou 412000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation （nSIMV） as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome（RDS） and to explore the optimal time window of combined application of Calsurf. Methods Retrospective analysis was carried out for the clinical data of 148 premature infants with RDS who were admitted to NICU in the two hospitals from September 2012 to August 2014. They were assigned to nSIMV+Calsurf group of 105 patients and simple nSIMV group of 43 patients， based on whether Calsurf was applied； nSIMV+Calsurf group was assigned to ①～⑤ subgroups based on different application time of Calsurf. Curative effects were compared between two groups. Results Compared with simple nSIMV group， incidence rates （%） of primary nSIMV failure， abdominal distention， NEC， ROP， pneumonia， septicemia， and BPD in the nSIMV+Calsurf group， and the differences were statistically significant （P<0.05）； however， calsurf was administered after 2 to 4 hours of the nSIMV treatment， and blood gas analysis and the above results significantly changed. The lowest incidence rates of primary nSIMV failure， NEC， ROP， and BPD were 23.8%， 8.3%， 19.0% and 8.3% respectively. Conclusion nSIMV， as the primary treatment mode in premature infants with RDS， is able to reduce the application of invasive mechanical ventilation and calsurf， and lower the incidence rate of RDS complications； administration of calsurf after 2-4 hours of nSIMV application helps significantly improve the prognosis of RDS and has a better curative effect.

[Key words] Nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation（nSIMV）； Respiratory distress syndrome （RDS）； Calsurf； Premature infants

早产儿呼吸窘迫综合征是新生儿重症监护病房的常见病之一。随着“Intubate-surfactant-extubate，INSURE”即“气管插管-使用肺表面活性物质（PS）-拔管使用无创正压通气”技术的应用，降低了RDS患儿的并发症和病死率[1]。有证据表明，约50%患儿无需气管插管或PS治疗[2]。采用nSIMV作为救治早产儿RDS患儿的初始模式，且在nSIMV 治疗2～4 h后使用“注射用牛肺表面活性剂”即“珂立苏”报道不多。本研究以nSIMV作为初始通气模式，尽早使用珂立苏治疗早产儿RDS，取得了较好疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2012年9月～2014年8月株洲市人民医院和湖南省直中医医院新生儿重症监护病房收治的148例早产儿RDS患者的临床资料，男98例，女50例；胎龄中位数为32.3周，（≥28～32）周78 例，（≥32～34）周 49例，（≥34～37）周 21例。

入选标准：①符合RDS诊断标准[3]：生后24 h 内发生呼吸窘迫，呈进行性加重，床旁X线胸片表现为双肺普遍透亮度降低，颗粒状、网状阴影，支气管充气征或“白肺”；②生后12 h 内入院；③胎龄≥28周且<37周；④吸入气氧浓度（FiO2）≥0.3。

排除标准：①出生体重小于胎龄儿；②治疗时间<48 h放弃者；③湿肺，宫内感染性肺炎，胎粪吸入综合征，存在一项或多项严重的先天发育异常，如：气管食管漏、Ⅱ0及Ⅲ0腭裂、膈疝和复杂性先天性心脏病；④怀疑有肺发育不良；⑤未经治疗的气胸、低血压及很难纠正的低血糖；⑥外院已使用过PS治疗；⑦使用珂立苏前床旁头颅超声证实有Ⅲ级或Ⅳ级脑出血（PIVH）；⑧随访失联者。

1.2 分组方法

首先根据是否使用了珂立苏分为nSIMV+珂立苏组（n=105）和单纯nSIMV组（n=43）；再按使用珂立苏的时间不同，将nSIMV+珂立苏组分为第1 h组、第2 h组、第 4 h组、第6 h组及第8 h 以后组即①～⑤组五个小组。

1.3 给药方法

先给予nSIMV，当家属同意使用珂立苏（规格70 mg/支，北京双鹤现代医药技术有限责任公司生产，国药准字H20052128）后，取珂立苏，按说明书以（40～70）mg/kg计算，剂量<100 mg的，给予70 mg；剂量>100 mg的，给予140 mg，用4号细针头注射器吸取药液备用。将患儿仰卧位，上半身抬高150左右，行气管插管，在患儿唇外1～2 cm处用络合碘消毒导管，针头刺入导管，于30～90 s内将全部药液缓慢注入导管内，注药结束后，用胶布贴住穿刺处。助手同时用复苏囊连接导管加压通气约10 min，患儿TcSO2>85%，病情稳定，直接拔管，再连接nSIMV，4 h 内尽量避免吸痰。

1.4 nSIMV初始参数

吸气峰压（PIP）15～25 cmH2O，呼气末正压（PEEP）4～6 cmH2O，FiO2为0.4～0.6。根据TcSO2、血气分析调整给氧流量、氧浓度和呼吸支持方式，使TcSO2稳定在88%～93%。

nSIMV成功转为面罩或鼻导管吸氧指征[4]：FiO2降至0.21，其他参数降至或维持初始参数，患儿状态稳定持续24 h，血气分析正常。

nSIMV失败需要插管进行有创通气指征[4]：①当FiO2>0.50时，pH<7.20，PaO2<50 mmHg，PaCO2>65 mmHg；②需要FiO2>0.60才能维持TcSO2>88%；③需要中等强度刺激的呼吸暂停>4次/h，氨茶碱治疗无效；④需要复苏囊或面罩正压通气的呼吸暂停>2次/h 。

1.5 观察指标

观察两组患儿血气分析、FiO2、TcSO2、总正压通气时间、总需氧时间、初始nSIMV失败、腹胀、气漏综合征、NEC、PIVH、ROP、肺出血、肺炎、败血症、BPD、转院、放弃和死亡发生率、治愈率及住院时间。

1.6 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计数资料用率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，以α=0.05（双侧）作为检验标准，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患儿治疗前基本资料比较

两组患儿治疗前基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患儿治疗前基本资料比较

2.2两组初始治疗异常情况比较

两组总正压通气时间、总用氧时间、气漏综合征、PIVH、肺出血、转院、放弃和死亡的发生率、治愈率和住院时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；初始nSIMV失败、腹胀、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病（ROP）、肺炎、败血症、支气管肺发育不良（BPD）的发生率，差异有统计学意义（P<0.05），提示nSIMV联用珂立苏比单用nSIMV初始治疗发生的异常情况多，见表2。

2.3 五个小组血气分析值及FiO2、TcSO2等指标比较

根据应用珂立苏距应用nSIMV的起始时间不同，将nSIMV+珂立苏治疗组分为五个小组，其血气分析、FiO2和TcSO2的比较为：②与①各对应指标比较t值和P值分别为3.362、0.045；4.155、0.034；4.073、0.037；3.962、0.039；4.181、0.031；4.932、0.029，P<0.05；③与②比较t值和P值分别为7.320、0.009；7.974、0.007；9.264、0.004；7.433、0.008；7.416、0.008；8.212、0.006，P<0.01；④与③比较t值和P值分别为4.105、0.044；5.092、0.028；4.214、0.043；4.531、0.041；4.705、0.038；4.662、0.040，差异有统计学意义（P<0.05），提示nSIMV治疗后，延迟至6 h内给予珂立苏，血气分析值及FiO2、TcSO2均可逐渐改善，且延迟至2～4 h 给予珂立苏，效果最好。⑤与④比较t值和P值分别为4.061、0.059；3.674、0.084；3.893、0.077；3.925、0.076；4.017、0.069；4.032、0.062，差异无统计学意义（P>0.05），提示延迟至6 h后给予珂立苏，上述指标不再明显改善，见表3。

2.4 五个小组nSIMV初始治疗失败及主要并发症比较

nSIMV+珂立苏治疗后，②组与①组各对应结果比较t值和P值分别为8.237、0.001； 8.104、0.002；7.482、0.003；7.482、0.003；8.065、0.002；7.931、0.002，P<0.01，④组与③组比较t值和P值分别为 4.935、0.042；4.115、0.046；5.371、0.039；6.876、0.038；5.182、0.041；7.735、0.033，P<0.05，⑤组与④组比较t值和P值分别为6.581、0.035；6.465、0.036；4.813、0.042；4.271、0.043；5.812、0.039；5.364、0.040，差异有统计学意义（P<0.05）；③组与②组比较t值和P值分别为3.127、0.078；2.935、0.085；3.831、0.070；3.831、0.070；3.472、0.071；4.024、0.069；差异无统计学意义（P>0.05）。提示nSIMV治疗2 h 内给予珂立苏，nSIMV初始治疗失败率显著降低，主要并发症显著减少；第2～4 h 给予珂立苏，效果更好，差异变化不明显；6 h后给予珂立苏，nSIMV初始治疗失败率逐渐增加，并发症增多明显。五个小组nSIMV初始治疗失败及主要并发症比较，见表4。

表4 五个小组nSIMV初始治疗失败及主要并发症比较[n（%）]

3 讨论

治疗早产儿RDS的主要措施是呼吸支持和PS的替代疗法。无创正压通气模式用于早产儿RDS的初始治疗，有临床随机对照试验证实是可行的[5]，随着呼吸机技术的发展，经鼻连接界面的不断改进，其模式不再单一[6]，nSIMV是经鼻无创同步间歇正压通气（SNIPPV）[7]的一种；珂立苏是PS中的一种，PS的确切疗效已由许多研究证实。

治疗前nSIMV+珂立苏组的5 min Apgar评分、pH值和PaCO2较单纯nSIMV组低，虽然差异无统计学意义（P>0.05），但不排除临床症状相对较重可能。经nSIMV+珂立苏治疗后，nSIMV+珂立苏组总的正压通气时间、总用氧时间、气漏综合征、PIVH、肺出血、转院、放弃和死亡的发生率、治愈率和住院时间与单纯nSIMV组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示：珂立苏有促进肺复张，提高肺泡氧合功能，对预后有正面帮助；可能有一部分病例并不需要使用珂立苏；nSIMV有效地扩张咽部，增加并稳定下气道的压力和功能残气量，反射性地抑制脑神经对肺的异常调节反应，如在呼出气的时候刺激吸气，减少呼吸肌做功，另一方面经口鼻漏气减轻了气道压力对肺的损伤，展示了nSIMV的作用。与范燕舟等[8]的报道一致，与文献[2]认为约有50%早产儿RDS患儿无需气管插管或PS治疗相符。nSIMV初始治疗失败、腹胀、NEC、ROP、肺炎、败血症、BPD 的发生率（%）比较差异有统计学意义（P<0.05），提示nSIMV+珂立苏组的异常情况发生率较单纯nSIMV组高。原因可能是：①气管内注入珂立苏，需要气管插管，尤其是反复插管，尽管做了不少努力，仍可能引起气道黏膜损伤甚至杓状软骨脱位等；②因PS不足的肺组织，在滴入珂立苏时强制被动扩张损伤，尤其是插管位置过深者；③短时间内肺液量迅速增加，经过肺泡上皮细胞钠离子通道（ENaC）重吸收时间延长[9]；④注入大剂量珂立苏时，可短暂堵塞呼吸道，并刺激吞噬细胞诱发炎症反应。在肺组织和功能尚不成熟的基础上，机械损伤和理化因素的刺激，发生炎症瀑布效应，对肺的损伤加重，甚至用氧时间延长，继发病原体感染机会增加，形成恶性循环，与文献[10]呼吸机相关性肺炎和表面活性物质的应用并无直接联系不矛盾， 至少单纯nSIMV组避免了初始插管操作。伴随感染几率的增加，肺炎、败血症的发生率增加，使用抗菌素的频率增加，影响肠道正常菌群的建立，肠道菌群生物膜被破坏，诱发NEC[11]；随着用氧的增加，ROP、BPD的发生率增加了。所以它们在nSIMV+珂立苏组的发生率高于单纯nSIMV组。故对RDS患儿宜先予nSIMV治疗，监测病情变化，与林冰纯等[12]研究结果一致。

nSIMV+珂立苏组和单纯nSIMV组的放弃、死亡发生率分别为3.8%和4.7%，差异无统计学意义（P>0.05）。可能与病情严重和家属担心预后及经济原因要求放弃有关；有的病例并不是缺乏PS，而是SP-A基因变异或者SP-B基因缺陷，PS不能发挥作用，致某些早产儿易患RDS[3]，即使给予足量外源性PS和适当的呼吸支持，病情仍不能缓解。

对nSIMV+珂立苏组进一步分析发现，由于等待家属对使用珂立苏的意见，致使用珂立苏常滞后于nSIMV。在nSIMV治疗2～4 h再应用珂立苏，即②和③组，血气分析显著改善，FiO2及TcSO2迅速接近目标值；初始nSIMV失败、NEC、ROP、BPD的最低发生率（%）分别为23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。在①组和④组不能显示联用珂立苏的优势。提示在早产儿RDS起病后，先使用2～4 h nSIMV，可显著提高珂立苏的疗效，降低再插管机械通气率，改善预后，起到比“INSURE”技术更好的疗效。其原因可能得益于nSIMV的作用原理，促进早产儿本身肺液充分吸收，有利于通气和气体交换，改善酸中毒，充分发挥珂立苏的生物学作用；随着氧暴露时间增加，氧自由基产生增多，加上气管插管的损伤，肺损伤加重，致nSIMV+珂立苏疗效下降，⑤组疗效较④组降低。

综上所述，nSIMV作为早产RDS患儿的起始治疗模式，能减少气管插管机械通气和使用珂立苏；采用nSIMV治疗后，延迟2～4 h应用珂立苏，能有效降低nSIMV初始治疗失败率，降低肺炎、NEC、败血症、ROP和BPD的发生率，疗效更好。

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（收稿日期：2014-11-27）