杨慧，吴玉芬，黄勇

(1山东省医学科学院附属医院，济南250117；2济南大学；3山东省肿瘤防治研究所)

非小细胞肺癌脑转移的危险因素分析

杨慧1,2，吴玉芬1，黄勇3

(1山东省医学科学院附属医院，济南250117；2济南大学；3山东省肿瘤防治研究所)

摘要：目的分析非小细胞肺癌发生脑转移的危险因素。方法回顾性分析272例经病理确诊的非小细胞肺癌患者资料，其中发生脑转移者78例，未发生脑转移者194例。采用SPSS17.0 统计软件对发生脑转移与未发生脑转移患者的临床资料进行单因素分析，采用Cox回归模型进行非小细胞肺癌脑转移的多因素分析。采用Kaplan-Meier法计算发生脑转移者的生存率。结果单因素分析结果显示，年龄、行为状态ECOG评分、病理类型、癌性淋巴管炎、胸膜牵拉、T分期、N分期是非小细胞肺癌发生脑转移的可能危险因素。多因素分析结果显示，年龄、病理类型、T分期、N分期是非小细胞肺癌发生脑转移的高危因素。非小细胞肺癌脑转移者总体中位生存期为16 个月，6、12、24个月生存率分别为92.3%、63.8%、17.7%。从发现脑转移到死亡的中位生存期为5个月，6、12个月生存率分别为32.1%、12.8%。 结论年龄≤60岁、腺癌、N2~N3期、T4期是非小细胞肺癌发生脑转移的危险因素。

关键词：肺肿瘤；非小细胞肺癌；脑转移；计算机体层摄影

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%，而脑转移是其常见并发症。尽管目前以手术、靶向治疗及放化疗为主的综合方案广泛用于临床，但NSCLC脑转移的预后仍不理想。近年来有研究[1]证明，虽然全脑放射性照射可减少或延缓NSCLC脑转移的发生，提高患者的无病生存率，但总生存率无明显提高，可能原因是未针对高危病例进行照射。因此，筛选出易于出现脑转移的NSCLC高危病例，对判断预后、指导个体化治疗有重要意义。现对确诊的78例NSCLC发生脑转移患者进行分析，旨在探讨NSCLC发生脑转移的危险因素。

1资料分析

选择2010年1月~2012年1月就诊于山东省肿瘤医院的309例NSCLC患者。患者均经细胞学或者病理学诊断为NSCLC，且有完整的影像学资料，脑转移的患者均经CT或MRI确诊。剔除37例肺癌确诊时即已发生脑转移患者，得到 272 例符合要求病例。最终发生脑转移78例，未发生脑转移194例。男175例(64.3%)、女97例(35.7% )，年龄 31～82岁、中位年龄57岁，年龄≤60岁127例(46.7%)、>60岁145例(53.3%)。行为状态 ECOG评分≤2 分219例(80.5%)、>2分53例(19.5%)。T分期:T1期49例(18.0%)、T2期112例(41.2%)、T3期67例(24.6%)、T4期44例(16.2%)。N分期:N0期45例(16.5%)、N1期131例(48.2%)、N2期51例(18.8%)、N3期45例(16.5%)。腺癌93例(34.2%)，非腺癌179例(65.8%)。肿块位置在左肺89例(32.7%)，右肺183例(67.3%)。有癌性淋巴管炎70例(25.7%)，无癌性淋巴管炎202例(74.3%)。有胸膜牵拉86例(31.6%)，无胸膜牵拉186例(68.4%)。NSCLC脑转移后的生存率以经影像学(CT、MRI)、临床表现及体征等多方证据确诊后开始计算，调查日到死亡或调查截止日期(2014年1月)。脑转移患者随访率为100%。NSCLC脑转移患者生存率以肺癌确诊时开始计算至随访结束。30 d为1个月，满30 d而未达2个月按1个月计。采用SPSS17.0 统计软件统计分析。单因素分析采用χ2检验，多因素分析用Cox回归模型，生存率计算用Kaplan-Meier法。P≤0.05为差异有统计学意义。

患者年龄、ECOG评分、病理类型、癌性淋巴管炎、胸膜牵拉、T分期、N分期等对脑转移有影响；而性别、肿块位置与脑转移无显著相关(表1)。多因素回归分析结果显示，年龄≤60岁、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC发生脑转移的高危因素(表2)。NSCLC脑转移者总体中位生存期为16 个月，6、12、24个月生存率分别为92.3%、63.8%、17.7%。从发现脑转移到死亡的中位生存期为5个月，6、12个月生存率分别为32.1%、12.8%。

2讨论

近年来 NSCLC 的治疗方法和生存期均有了明显的改善和提高，但脑转移的发生率和病死率仍较高，据统计，25%~38%的NSCLC会出现脑转移[2]。胸部CT检查是肺癌诊断及分期的常规检查手段，其较高的空间分辨率可提供肿瘤病灶的准确解剖信息及形态学特征，为临床医生制定治疗方案提供依据。Dimitropoulo等[3]研究的161例肺癌脑转移患者的年龄为(60.8±8.9)岁,认为年龄<60岁是发生脑转移的高危因素。崔丽等[4]对比分析了<60岁患者与≥60岁患者发生脑转移的频率，两者比较，P=0.028，认为年轻患者更容易发生脑转移。相关报道[5]称年轻患者脑转移的风险高达44%；脑转移进展时间在年轻患者中明显缩短( 13.5个月vs19.5个月)。本研究结果与之一致，年龄≤60岁在单因素及多因素分析中均有统计学差异，≤60岁的患者发生脑转移的风险约为>60岁患者的4.05倍。

肺腺癌脑转移发生率高，占脑转移肿瘤的43% ～62%。Mujoomdar等[6]研究发现，与鳞状细胞癌相比，腺癌与未分化细胞类型的脑转移危险明显增高，鳞状细胞癌、腺癌与未分化细胞类型的脑转移率分别是13%、41%、43%(P=0.003)。Bajard等[2]在多因素分析中发现，相对于鳞状细胞癌和大细胞癌，腺癌是NSCLC患者脑转移的危险因素。本研究分析发现，腺癌是脑转移的危险因素，与以往研究结果一致。

本研究发现，癌性淋巴管炎的出现在转移者与非转移者间有统计学差异。肺癌性淋巴管炎(PLC)是肺内、外肿瘤肺转移的一种特殊类型，以转移癌细胞在淋巴管内弥漫性生长为特征，占肺内转移瘤的6.8%。其病理基础是肺间质内淋巴管被癌细胞堵塞，淋巴回流受阻，淋巴管扩张，癌细胞沿淋巴管、血管及支气管壁扩散，于淋巴系统通道内形成癌栓，并进一步发展成癌性结节。肺纹理、肺小叶间隔及胸膜不规则增厚及多发小结节为PLC较有特征性的CT征象[7]。通过高分辨螺旋CT的多种模式、薄层靶重建、MPR及MIP等技术的应用，癌性淋巴管炎的检出率越来越高。相关研究[8]报道称癌性淋巴管炎多发生在肺腺癌中，而腺癌易发生脑转移，因此可以推测癌性淋巴炎患者更易发生脑转移，但本研究仅发现癌性淋巴管炎的出现在单因素分析中有统计学差异，在多因素分析中无意义，可能是由于样本量少及 CT分析癌性淋巴管炎存在一定的假阴性，因此还需进一步大样本研究来证实以上推测。

有学者认为ECGO评分是肺癌脑转移独立的预后因素,也有报道称ECGO评分与脑转移进展及预后无关[9]。本研究中ECOG评分在NSCLC发生脑转移的单因素分析中有统计学差异(P=0.000)，而多因素分析未见显著差异(P=0.782)。目前认为患者治疗的耐受情况及功能状态均影响肿瘤的进展，耐受情况佳、功能状态良好对整个肿瘤的控制有明显作用。

研究[10]报道认为，肿瘤体积增大与出现胸膜牵拉等提示局部进展期肺癌比T1a期的肺癌更容易出现淋巴结转移，其中出现胸膜牵拉征者发生纵隔淋巴结转移是胸膜未出现皱缩者的3.259倍，但未阐述胸膜牵拉征与脑转移的关系。本研究将胸膜牵拉征纳入危险因素中，发现胸膜牵拉征的出现在单因素分析中有统计学差异，而在多因素分析中无统计学意义。胸膜牵拉征多发生在肺腺癌，尤其是在低分化腺癌[11]，而腺癌是脑转移的高危因素，但出现胸膜牵拉是否能预测脑转移还需进一步将肺癌分化程度列入研究进行验证。

淋巴结转移是NSCLC发生脑转移的高危因素，有研究[2]多因素分析305例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者发现，相对于N0~N1期，N2~N3期是NSCLC脑转移的危险因素(RR=2.61，P=0.0057)，与本研究结果一致。但淋巴结转移对原发肿块较大的NSCLC发生脑转移的影响较小，无论分期如何，直径<6 cm的肺腺癌脑转移概率为60%~70%[6]。同时该研究[6]还发现，原发肿瘤大小与NSCLC发生脑转移概率呈正相关，6 cm与2 cm原发肿块的脑转移概率分别是0.47、0.23。Bajard等[2]也曾报道称T4期患者的脑转移风险比T1~T3期高，与本研究结果一致。也有研究[12]未发现原发肿瘤大小与脑转移风险的相关性，可能与研究只选取了局部晚期NSCLC患者有关。

本研究发现，272例NSCLC脑转移患者总体中位生存期为16 个月，比以往研究结果略高[13]，可能与治疗方式的选择及患者异质性有关。以往研究认为早、中期肺癌尽量选择根治性治疗，术后根据病情辅以放、化疗，而晚期或根治性治疗困难病例采用放化疗为主的综合治疗，此可明显增加局部控制率，减少局部复发及转移的发生[14]。也有报道显示肺癌根治性治疗后辅以化疗或放疗能提高肿瘤局部控制率，延迟总生存期[15]。本研究NSCLC脑转移患者从发现脑转移到死亡的中位生存期为5个月，6、12个月生存率分别为32.1%、12.8%，与以往研究[13]结果相似。

综上所述，NSCLC脑转移患者的总体中位生存期为16 个月，从发现脑转移到死亡的中位生存期为5个月。年龄≤60岁、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC发生脑转移的高危因素。

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(收稿日期：2014-07-25)

通信作者：吴玉芬，黄勇

中图分类号：R734.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)07-0041-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.015