储毓舜，梁静，张梅(中国人民武装警察部队后勤学院附属医院，天津3006;天津市第三中心医院)

非酒精性脂肪性肝病与心脏疾病的关系

储毓舜1，梁静2，张梅1
(1中国人民武装警察部队后勤学院附属医院，天津300162;2天津市第三中心医院)

摘要:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可增加心脏疾病的风险。NAFLD不仅是冠心病的危险因素，也是心脏结构和早期心功能不全的危险因素，并增加非心瓣膜病患者发生房颤的风险。其机制可能与胰岛素抵抗、血脂异常、炎症等有关。目前临床上对NAFLD的重视仍不够，导致患者在发生严重肝病之前死于心脏疾病，从而错过治疗NAFLD及其心脏疾病的最佳时机。因此应加强对NAFLD的诊治，防治心脏疾病的发生发展。

关键词:非酒精性脂肪性肝病;心脏疾病;冠心病;心律失常;心瓣膜病;心功能不全

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由多种病因引起的以肝细胞内脂质蓄积及肝细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎。NAFLD可增加心脏疾病如冠心病、心律失常、心瓣膜病和心功能不全的风险。研究表明，NAFLD不仅是冠心病的危险因素，也是心脏结构和早期心功能不全的危险因素，并增加非心瓣膜病患者发生房颤的风险。现将NAFLD与心脏疾病的关系、发病机制及治疗综述如下。

1　NAFLD与心脏疾病的关系

1.1NAFLD与冠心病NAFLD是冠心病的危险因素，与冠心病患病率和发病率的增加密切相关［1］。NAFLD患者冠心病的发生率显著高于无NAFLD患者［2］，而且冠状动脉钙化的风险增加［3］。韩国的一项研究证实，NAFLD是冠心病进展的独立危险因素，可以增加10年冠心病进展的风险［4］。临床试验发现，NAFLD与血管内皮功能障碍有关，并增加颈动脉内膜中层厚度，NAFLD严重程度与颈动脉内膜中层厚度呈正相关［5］。提示NAFLD患者发生冠心病的可能性增加。冠脉血流储备(CFR)是检测冠脉血流功能学的方法，NAFLD患者CFR显著减低，可能是引起冠心病死亡的原因之一。冠状动脉斑块的稳定性决定冠心病的危险程度，Akabame等［6］发现，NAFLD与冠状动脉斑块脂质核心重塑降低相关，认为NAFLD是一个新型冠脉易损斑块的危险因素。最近一项荟萃分析显示，NAFLD患者发生心血管病事件的风险更高，但NAFLD组织学严重程度并不会增加心血管病的死亡风险［7］。总之NAFLD与冠心病有密切关系，但NAFLD是否作为一个独立危险因素还是几个危险因素的汇总目前还不能确定。

1.2NAFLD与心律失常弗拉明翰心脏研究对3 744例无心衰的美国白人进行为期10年的随访，其中383例患者发展为房颤，在调整了目前已知的房颤危险因素之后，发现血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平升高与房颤发生风险增加相关［8］。另外一项研究显示，合并NAFLD的2型糖尿病患者其房颤发生风险增加［9］。NAFLD与室颤的关系尚不明确，但其可使2型糖尿病患者的QT间期延长［10］，可能会增加室颤发生的风险。目前认为，NAFLD可能的致病机制包括胰岛素抵抗、增加促炎性、促凝及促纤维化调节因子的释放，以及NAFLD引发的代谢紊乱和炎症，导致心脏自主神经功能障碍。

1.3NAFLD与心瓣膜病主动脉瓣硬化(AVS)与动脉硬化有许多相似之处，包括内皮细胞受损、炎症细胞的激活和脂质浸润等，与心血管死亡密切相关。由于NAFLD可导致并加重动脉硬化，因此NAFLD 与AVS的相关性已引起学者重视。研究发现，在2型糖尿病患者中，NAFLD与AVS存在相关性［11］;在普通人群中，肝脂肪变性患者可导致AVS发生风险增加［12］。目前有关NAFLD与AVS相关性的大规模研究较少，仍需更多研究以确定NAFLD增加AVS风险的预测价值。

1.4NAFLD与心功能不全NAFLD患者存在心肌胰岛素抵抗、高能磷酸代谢受损、线粒体能量产生降低，导致心脏功能和结构的改变，如左心功能障碍和心肌肥厚;同时NAFLD提示机体不同脏器脂肪蓄积，而心肌脂肪蓄积会导致心室顺应性下降且舒张功能受限。研究发现，NAFLD是伴高血压的2型糖尿病患者左室肥大的独立危险因素。肥胖人群中NAFLD患者的左室质量显著增加，而且丙氨酸转氨酶水平与室间隔增厚和左室肥大相关。一项对3 494例无心力衰竭和心肌梗死、年龄60～79岁的英国男性随访9年的研究显示，血清GGT升高可显著增加心衰发生的风险［13］。因此，NAFLD患者应警惕心肌肥厚甚至心功能不全的发生。

2　NAFLD导致心脏疾病的发病机制

NAFLD与心脏疾病相关的病理生理机制目前还不完全清楚。研究认为，NAFLD可导致系统性和肝脏自身的胰岛素抵抗，引起血脂异常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和小而密的低密度脂蛋白增加，最终导致动脉粥样硬化; NAFLD可增加促炎症因子、促凝血因子、促氧化分子及促纤维生成调节因子的生成，从而导致心脏疾病的发生及发展;脂肪性肝炎患者的肝脏中许多与脂肪酸代谢、脂类分解、单核细胞和巨噬细胞聚集、凝血和炎症有关的基因过度表达，也可能是引起心脏疾病的原因。

3　NAFLD合并心脏疾病的治疗

目前针对NAFLD的治疗还集中在通过改善胰岛素抵抗和控制血糖来间接达到治疗目的。由于NAFLD在心脏疾病发生发展中具有重要作用，因此NAFLD的治疗也可以看作是有效降低心脏疾病风险的工具。

3.1改变生活方式通过低热量饮食、增加体力活动和戒烟改善动脉粥样硬化危险因素，改善心脏结构和功能，进而降低心血管病的风险［14］。改变生活方式可减少肝脏脂肪含量及肝酶水平，从而改善NAFLD患者的胰岛素敏感性;节食减肥结合体育锻炼可以改善脂肪性肝炎、炎症和氧化应激水平以及脂肪因子失衡，并改善胰岛素抵抗;体育活动可以改善NAFLD患者皮肤微循环功能，规律的体育锻炼可以通过诱导抗炎作用来发挥它有益健康的影响，减少心脏疾病的发生。

3.2药物治疗①胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物:其作用主要是抑制食欲、减少体质量。动物实验表明，GLP-1类似物治疗NAFLD有效［15］。在肥胖合并2型糖尿病患者中，GLP-1类似物可显著减少肝内脂肪含量，改善血清转氨酶水平［16］，对心脏具有保护作用。②调脂药物:他汀类药物可改善血清转氨酶和脂肪性肝炎，减少NAFLD引起的轻中度肝功能异常患者的心血管病发病率［17］。依折麦布也是一种调脂药物，其可通过减少肠道吸收膳食中的胆固醇，抑制NAFLD的进展［18］。他汀与依折麦布联合治疗对心血管病有益。③血管紧张素受体阻滞剂:如替米沙坦、奥美沙坦、氯沙坦。肾素—血管紧张素—醛固酮系统参与了胰岛素抵抗、NAFLD和多器官损伤的发病，血管紧张素受体阻断剂可以改善NAFLD血清肝酶水平和组织学特征，具有降压、改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性、预防2型糖尿病发生等作用，减少心血管疾病的风险。

综上所述，NAFLD与心脏疾病的关系密切，临床上对NAFLD的重视仍不够，导致患者在发生严重肝脏疾病之前死于心脏疾病，从而错过治疗NAFLD及其心脏疾病的最佳时机。我们要加强对NAFLD的诊疗，防治心脏疾病的发生发展。

参考文献:

［1］Targher G，Byrne CD.Clinical Review: Nonalcoholic fatty liver disease: a novel cardiometabolic risk factor for type 2 diabetes and its complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98(2) : 483-495.

［2］Efe D，Aygün F.Assessment of the relationship between non-alcoholic fatty liver disease and CAD using MSCT［J］.Arq Bras Cardiol，2014，102(1) : 10-18.

［3］Van Wagner LB，Ning H，Lewis CE，et al.Associations between nonalcoholic fatty liver disease and subclinical atherosclerosis in middle-aged adults: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study［J］.Atherosclerosis，2014，235 (2) : 599-605.

［4］Choi SY，Kim D，Kim HJ，et al.The relation between non-alcoholic fatty liver disease and the risk of coronary heart disease in Koreans［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(8) : 1953-1960.

［5］Colak Y，Senates E，Yesil A，et al.Assessment of endothelial function in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Endocrine，2013，43(1) : 100-107.

［6］Akabame S，Hamaguchi M，Tomiyasu K，et al.Evaluation of vulnerable coronary plaques and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) by 64-detector multislice computed tomography (MSCT) ［J］.Circ J，2008，72(4) :618-625.

［7］Rafiq N，Bai C，Fang Y，et al.Long-term follow-up of patients withnonalcoholic fatty liver［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(2) : 234-238.

［8］Sinner MF，Wang N，Fox CS，et al.Relation of circulating liver transaminase concentrations to risk of new-onset atrial fibrillation ［J］.Am J Cardiol，2013，111(2) : 219-224.

［9］Targher G，Valbusa F，Bonapace S，et al.Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased incidence of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes［J］.PLoS One，2013，8(2) : 57183.

［10］Targher G，Valbusa F，Bonapace S，et al.Association of nonalcoholic fatty liver disease with QTc interval in patients with type 2 diabetes［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2014，24(6) : 663-669.

［11］Bonapace S，Valbusa F，Bertolini L，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with aortic valve sclerosis in patients with type2 diabetes mellitus［J］.PLoS One，2014，9(2) : 88371.

［12］Markus MR，Baumeister SE，Stritzke J，et al.Hepatic steatosis is associated with aortic valve sclerosis in the general population: the Study of Health in Pomerania (SHIP)［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(7) : 1690-1695.

［13］Wannamethee SG，Whincup PH，Shaper AG，et al.Γ-glutamyltransferase，hepatic enzymes，and risk of incident heart failure in older men［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(3) : 830-835.

［14］Frohlich J，Al-Sarraf A.Cardiovascular risk and atherosclerosis prevention［J］.Cardiovasc Pathol，2013，22(1) : 16-18.

［15］Zhang L，Yang M，Ren H，et al.GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK［J］.Liver Int，2013，33(5) : 794-804.

［16］Cuthbertson DJ，Irwin A，Gardner CJ，et al.Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese，type 2 diabetes，patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists ［J］.PLoS One，2012，7(12) : 50117.

［17］Tikkanen MJ，Fayyad R，Faergeman O，et al.Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-tomoderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels［J］.Int J Cardiol，2013，168 (4) : 3846-3852.

［18］Wang X，Sugimoto K，Fujisawa T，et al.Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse［J］.Hepatol Res，2014，44(1) : 102-113.

(收稿日期:2014-10-30)

通信作者:张梅

文章编号:1002-266X(2015)18-0102-03

文献标志码:A

中图分类号:R575.1; R541

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.040