徐倩 李倩倩 石广霞 刘存志

Nrf2-ARE通路与中枢系统疾病关系的最新研究进展

徐倩 李倩倩 石广霞 刘存志

Nrf2-ARE通路是体内内源性抗氧化系统中的一条通路。核细胞因子Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)和它的胞质接头蛋白 Keap1 (kelch-like ECH-associated protein1)是细胞抗氧化反应的中枢调节者,Nrf2 通过与抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)相互作用,诱导编码抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的表达,在细胞的防御保护中发挥重要作用[1]。

1 Nrf2的基本结构

Nrf2/ECH(NF-E2-related factor2/Chick enerythroid-derived CNC-homology factor) 属于CNC(cap-n-collar)转录因子家族成员。Nrf2含有6个不同的功能区,分别被命名为Neh1 到Neh6(Nrf2-ECH homology)[2]。Neh1 区中有一个亮氨酸拉链结构bZIP[leucime zipper(bZIP)],bZIP与小Maf 蛋白(small,Maf proteins,包括MafG、MafK、MafF)形成异二聚体是Nrf2识别ARE上DNA基序(GCTGAGTCA)并与之结合、启动目标基因转录的重要前提。Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1结合区,Neh2上的ETGE基序在这一过程中有重要作用,ETGE缺失或突变会解除与Nrf2-Keap1的相互作用[3]。Neh1 与Neh2之间为2个激活区Neh4和Neh5。Neh4和Neh5与共激活因子CREB结合蛋白CBP结合会促使CBP协同参与对Nrf2目标基因转录活性的激活[4]。

2 Nrf2-ARE通路的调控机制

Nrf2通路是体内关键内源性氧化还原通路之一。正常情况下,Nrf2与胞浆蛋白伴侣分子Keap1锚定在胞浆内,使其活性处于相对抑制状态;发生氧化应激时,Keap1可以作为一个氧化还原敏感调节器释放Nrf2,解离后进入细胞核,在核内基因启动子区与ARE结合,启动受ARE 调控的NQO1的转录。Nrf2信号可以根据细胞内氧化还原水平的改变而快速启动或关闭,其介导的保护作用主要通过下调胶质细胞的活化实现,而小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中氧自由基(ROS)的主要来源[5]。Ⅱ相酶主要包括:血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1),谷胱甘肽-S-转移酶族(glutathione S-transferases,GSTs)和NAD(P)H醌氧化还原酶1 [NAD(P)H quinoneoxidoreductase1,NQO1〗。……