曹海霞　综述，范建高　审校

特殊人群肝豆状核变性诊治进展*

曹海霞综述，范建高审校

【摘要】肝豆状核变性的临床表现具有异质性，早期诊断较难，容易漏诊。尽管肝豆状核变性是一种遗传代谢性疾病，但若能早期诊断，根据患者的临床特点制定治疗方案，治疗效果较佳，长期预后较好。妊娠、儿童、急性肝衰竭等特殊人群的治疗仍是临床医生关注的热点问题。

【关键词】肝豆状核变性；诊断；治疗；急性肝衰竭

肝豆状核变性，又称Wilson’s病，是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1/100000～1/30000，致病基因携带者为1/90［1］。该病是极少数药物治疗有效的遗传性疾病之一，其病理生理学机制为13号染色体上的ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，导致铜在机体各组织沉积引起的代谢性疾病，引起肝功能受损、Kayser-Fleischer（K-F）环阳性、神经系统受累、肾功能损害等一系列表现［1，2］。肝豆状核变性相关基因突变种类复杂多样，临床症状、体征涉及多个系统、器官［3～6］，表现复杂多样，轻重不一，临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗带来很大的困难。此病呈进行性发展，如不及时治疗，最终可致残甚至死亡，如能早期诊断和治疗可改善患者预后，提高治愈率。该病在任何年龄均可发病，不同临床类型患者的治疗方案是临床关心的热点问题。

1　特殊人群肝豆状核变性的临床特点及诊断

任何年龄患者均可起病，年龄不能作为排除肝豆状核变性的依据［3，4］。肝豆状核变性是一种可累及多系统的疾病，因此临床表现多样化。作为消化科及肝病科医生，应始终将其作为慢性肝病的鉴别诊断，尤其对于以下患者应高度怀疑此病［7］：（1）不明原因的肝病：任何年龄起病的ALT或AST升高，肝脾肿大，脂肪肝，任何病理表现符合慢性肝病的患者；（2）任何年龄起病的不明原因的神经系统疾病，行为或精神异常，伴或不伴有肝病；（3）有家族史的患者：尤其是肝豆状核变性患者的一级亲属；（4）某些已知原因的肝病，但治疗效果不佳，或出现不能用原发病解释的症状和体征。

K-F环阴性不能除外肝豆状核变性。K-F环是肝豆状核变性特征性的表现，而非特异性的表现，其他慢性胆汁淤积性疾病和新生儿胆汁淤积也可有K-F环阳性［8］。不同临床表型患者K-F环的阳性率不同［9，10］，在肝型患者为44%～62%，神经型患者则高达95%，而在儿童肝型患者中，K-F环常常是阴性。眼的表现除K-F环外，还可有向日葵样白内障。K-F环及向日葵样白内障会随着治疗的改善或者肝移植而消失，但是它的消失与临床症状的缓解无关。在药物治疗患者中，这些体征消失后再次出现提示患者的依从性不好。

通过单一的辅助检查包括肝活检不能明确肝豆状核变性的诊断。肝豆状核变性患者的肝组织学表现可以有各种各样的特点［11］，包括单纯性脂肪肝、慢性肝炎、大结节性肝硬化，有时可看到肝细胞气球样变和Mallory小体。传统的组织学结果阴性也不能排除肝豆状核变性的诊断。超微结构改变在肝脏病理学中起着重要的作用。肝脂肪变阶段的超微结构可见特异性的线粒体异常改变［12］。最典型的改变为线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这些改变都是可逆的。超微结构的观察是组织病理学诊断的辅助性方法，然而该项检查对标本的处理要求较高，不易作为常规检查项目开展。因此，单纯依靠肝脏病理学不能确诊该病。

基因诊断较昂贵，在很多机构和医院不能常规开展。因此需联合评估实验室检查和临床表现，包括患者的病史，家族史，体格检查包括神经系统的体检，肝病相关的实验室检查，铜蓝蛋白，尿铜，肝活检病理学（光镜甚至电镜的表现），铜含量的测定，影像学的表现以及最终的基因检测。欧洲指南提出将评分系统应用于肝豆状核变性的诊断，计分内容［13］包括K-F环、神经系统症状、血清铜蓝蛋白、Coombs阴性的溶血性贫血、肝铜含量、24 h尿铜以及基因突变分析。总分≥4分可以明确诊断；3分为疑似诊断，需做进一步的检查；≤2分则基本排除诊断肝豆状核变性。但这一评分系统在诊断儿童患者时存在一定的局限性，6岁以上人群的诊断率为95%，6岁以下为19%［14］。

约5%肝豆状核变性患者会发生急性肝衰竭，在所有急性肝衰竭病因中，肝豆状核变性约占5%，主要为女性患者［7，15］。肝豆状核变性引起的急性肝衰竭患者具有以下临床特点［3］：（1）Coombs阴性的溶血性贫血，常伴有急性血管内溶血的特征；（2）对维生素K治疗无效的凝血功能障碍；（3）迅速进展至肾功能衰竭；（4）血清转氨酶中度增高（一般远低于2000 IU/L）；（5）血清碱性磷酸酶（AKP）正常或明显降低（一般小于40IU/L）；（6）男性与女性之比为1：2。对于急性肝衰竭患者的病因判断，碱性磷酸酶增高幅度与总胆红素增高幅度之比（AKP/TBIL）＜4伴AST/ALT比值 ＞2.2，诊断肝豆状核变性的敏感性及特异性均为100%［16］。对于肝衰竭患者，血清铜蓝蛋白水平是不可靠的，在急性炎症状态下铜蓝蛋白也会升高。另外，24 h尿铜的检验结果报告较慢，而且有50%肝豆状核变性患者眼科检查不能发现K-F环［17］。因此，如果能快捷及时地获得这些信息对疾病的诊断很有帮助。

2　特殊人群肝豆状核变性患者的治疗

肝豆状核变性的治疗原则为尽早治疗，终身治疗，定期随访［11］。即使是无症状的患者也应接受治疗。治疗的目的是改善患者的预后，使患者像正常人一样工作和生活。治疗方案［18，19］包括忌含铜高蛋白饮食，驱铜药物治疗，对症治疗及肝移植治疗。目前指南推荐青霉胺作为一线治疗用药，建议从小剂量逐步加量给药法，起始剂量一般为250～500 mg/d，每4～7 d增加250 mg，直至最大剂量1000～1500 mg，分2～3次口服。维持剂量为750～1500 mg/d。最佳服药时间为餐前1 h或餐后2 h。10%～50%初期服用青霉胺的患者会出现神经系统症状的加重［20］。对于伴有肝脏疾病症状的患者，黄疸和腹水的恢复通常在治疗后2～6个月，但在治疗的第1年中仍可有进一步的好转。锌剂可作为神经症状患者或者无症状患者的一线治疗，也可用于维持治疗。推荐的剂量［21］，按锌元素计算为150 mg/d，相当于硫酸锌26片（25 mg/片），葡萄糖酸锌15片（70 mg/片），分3次口服，饭前30 min。对于低于50 kg的儿童，剂量为75 mg/d。二巯基丙磺酸钠为重金属中毒的解毒剂，主要用于对青霉胺过敏或难以耐受青霉胺治疗的症状型肝豆状核变性患者［19，21］，给予5mg·kg-1·d-1，溶于5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，连续应用5 d后停药2 d，7 d为1个疗程，连续应用6～10个疗程。在临床工作中，对于肝豆状核变性的不同临床表型及不同年龄的患者，治疗策略及首选治疗方案有所不同。

2.1有症状的患者此类患者治疗的目的是达到负铜平衡，去除肝脏及中枢神经系统有毒性的铜［11］。因此，建议这些患者使用一线治疗的药物如青霉胺或曲恩汀等螯合剂。剂量可逐步增加，一般大于维持剂量的30%～50%。也有一些学者支持青霉胺和锌剂联合治疗，以抑制铜的吸收。但是，这些药物的使用需与进饮间隔进行，且两个药物本身也要间隔时间服用，往往造成患者的依从性较差［22］。需密切观察患者有无门脉高压、腹水、肝性脑病等临床表现，同时需监测生化学指标如胆红素、白蛋白、凝血酶原时间或INR。对那些严重或进展期肝病的患者，需对是否进行肝移植进行评估。对于活动性神经或精神症状的患者也认为是有症状的患者，需积极治疗，但同时需仔细观察患者的神经精神症状和肝病表现。治疗初期及联合治疗的患者，随访监测的间隔应短一些。

成功的治疗会改善肝功能、临床症状、体征，但是生化指标的改善可能会滞后3～12个月。在晚期肝病、门脉高压及INR持续异常或存在明显血小板减少者，生化指标可能会一直异常。一旦患者的指标稳定6～12个月，可过渡到维持治疗。

2.2无症状肝病患者及维持治疗这些患者治疗的目的是防止疾病的进展，螯合剂或者锌剂均可选用。选哪一种药物取决于医生或者病人的喜好。近期来，来自澳大利亚和德国的队列研究显示［20］，以肝病为首发表现的患者使用螯合剂治疗后发生晚期失代偿期肝硬化的概率较低，但是两种药物都可以达到成功治疗的目的。随访的指标包括尿铜、肝功能、血常规等。在治疗失败的患者中需行重复的肝活检，以明确疾病的诊断。

2.3无症状的儿童对这部分患者，锌剂是首选药物，可作为儿童患者的一线治疗或维持治疗［23］。锌剂的副作用相对较少。无症状患者尤其是未发育完全的患儿，需要足够的铜以保证骨骼发育以及体内金属的动态平衡，抗铜治疗会影响青春期的发育。需密切监测24 h尿铜（维持在正常上限范围，如40～50 μg）及血常规，以避免出现早期过度治疗及铜缺乏的现象如小细胞低色素性贫血和白细胞减少症［24，25］。儿童青霉胺的用量为20 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。在锌剂单药治疗的患者，需定期检测肝功能。如果患者经锌剂治疗后ALT和AST等仍较高，提示治疗效果不佳，需尽快考虑换药［26］。考虑到儿童生长发育的特殊性问题，患儿体质量随着年龄的增长变化较快，建议儿科医生加强患者的随访工作，及时根据患者的体质量及实验室检查结果，调整药物的剂量。同时需加强对患儿及家长的健康宣教，定期到专病门诊或专科医生门诊随访。

2.4妊娠患者成功的治疗意味着肝豆状核变性女性患者可以怀孕。在咨询过程中应充分告知其下一代子女纯合子的概率为0.5%，可行单倍体分析确定［3，4］。怀孕期间肝豆状核变性患者应继续治疗，孕期妇女的治疗必须贯穿孕期始终，孕期停止用药会导致急性肝衰竭。到目前为止，临床数据提示螯合剂和锌剂对母亲和胎儿都有满意的疗效。因螯合剂具有潜在的致畸性及对产后伤口愈合有不良影响，建议这些药物应减量。最新的诊治指南推荐［3，4］：妊娠前三个月致畸风险最高，建议青霉胺减量至维持剂量以下，约10 mg·kg-1·d-1。在锌剂治疗的患者无需调整剂量。当然，如果患者能够耐受锌剂的胃刺激症状，怀孕后也可更换为锌剂治疗。妊娠晚期青霉胺可调整为300～600 mg/d，防止胎儿铜供应不足，或影响剖腹产或会阴切开术伤口的愈合［18，19］。

患病妇女在妊娠后会加重肝脏负担，故对孕妇及胎儿应作严密监护，避免各种能诱发肝昏迷的因素。在分娩的应激状态下，更应注意保护肝脏，并防止产后出血。血清铜的增加会引起先兆子痫、胎儿宫内生长受限和胎儿神经系统受损［27］。失代偿期肝硬化患者妊娠面临更多的并发症如食管胃底静脉曲张破裂出血、肝衰竭、肝性脑病及脾动脉的破裂等。有学者报道［28］妇女血铜降低对于先天无脑畸形也是一个危险因素。因此，对妊娠患者的驱铜治疗不能过度亦不能不足，血清铜需维持在适当的水平。尽管有报道提示服用青霉胺的妇女进行母乳喂养的婴儿与正常小孩无异，但是目前不推荐服用青霉胺的妇女哺乳，因为该药可分泌入乳汁，可能对婴儿造成伤害。关于锌剂是否影响哺乳，目前尚不清楚［3，4］。

2.5急性肝衰竭患者肝豆状核变性引起的急性肝衰竭需对肝移植进行评估，这些患者如不进行肝移植，病死率接近100%，极少数肝豆状核变性引起的急性肝衰竭患者经过积极的内科药物治疗可生存。对肝豆状核变性引起的急性肝衰竭，在各种病因引起的急性肝衰竭患者行肝移植治疗方案中是首先要考虑的［29］。尽管他们可能是一出生即发现该病，在此基础上发生的急性肝衰竭，但是他们同时有脑水肿，伴发多器官功能衰竭，还常常伴有溶血，会加重损伤，恶化肾功能。在此类肝衰竭患者，除了肝豆状核变性的其他特征外，还会出现大量的溶血及循环铜的增加。经过治疗，这些患者循环中高水平的铜会显著降低，有助于改善患者的预后。另外，这些患者常常存在肾功能不全，分子吸附循环系统优于连续性静脉-静脉血液透析，有助于清除循环中过多的铜。此外，白蛋白透析、换血、血浆置换都可用于治疗，以减轻溶血，减慢肝脏及肾脏损伤［30］。

2.6肝移植肝移植的适应证［31］包括：终末期肝病相关肝功能不全、药物治疗无效的失代偿期肝硬化和急性肝衰竭。原位肝移植的效果非常好，一个多中心20年的研究发现，儿童肝豆状核变性患者行肝移植，1 a和5 a生存率分别为90% 和89%，成人分别为88%和86%［32］。在目前器官缺乏的时代，对于仅有神经症状的肝豆状核变性患者一般不建议行肝移植，因为这些患者对药物治疗常常是有效的，但是有些失代偿期肝硬化患者经肝移植后神经精神症状也有改善［33，34］。

对肝豆状核变性患者的随访需常规监测以下指标：血清铜、铜蓝蛋白、24 h尿铜、肝功能、INR、全血细胞计数、腹部超声及体格检查、神经系统检查、眼科检查等。建议对使用青霉胺治疗的患者在初始治疗1月内，每周随访一次，之后每月随访1次，连续6个月，随后可每6月随访一次［35］。对患者进行随访监测的频率视情况而定，但无论怎样，每年至少需要随访2次。

3　小结与展望

肝豆状核变性是目前唯一可治的遗传代谢性疾病，专科医生包括消化、肝病、神经科、眼科、儿科、产科医生等均应加强对该病的认识，重视疾病的鉴别诊断，尽可能早期诊断并早期治疗。该病治疗方面的进展需要基础和临床的通力合作，包括设计良好的多中心临床试验。临床医生需针对不同的人群制定特定的诊疗方案，患者的依从性在疾病的治疗中起着重要的作用，医生应高度警惕患者是否用药，同时加强与患者的家庭成员及患者的看护者或护工的沟通，并且定期随访实验室指标及剩余药片的数量，协助患者改善疾病的预后及转归。

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（收稿：2014-05-07）

（本文编辑：张骏飞）

第一作者：曹海霞，女，32岁，博士研究生，主治医师。主要从事慢性肝病的防治研究。E-mail：caohaixia204106@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.026

*基金项目：上海交通大学医学院基金（编号：13XJ10021）；中国肝炎防治基金会资助项目（编号：cfhpc20132061）

作者单位：200092上海市 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

通讯作者：范建高，E-mail：fanjiangao@gmail.com

What is special in patients with Wilson’s disease in children and pregnant women Cao Haixia，Fan Jiangao.Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

【Abstract】The clinical manifestations of Wilson’s disease appear to be variable and it is sometimes difficult to diagnose at early stage.Althoughit is a genetic disorder of copper metabolism，if discovered early，effective treatments are available and the prognosis is good.The management of this disease in pregnant women，children and patient with acute liver failure，is highly concerned in clinical practice.

【Key words】Wilson’s disease；Diagnosis；Treatment；Acute liver failure