吴　迪，宁　琴

2014年慢性病毒性肝炎临床诊疗进展*

吴迪，宁琴

【关键词】病毒性肝炎；慢性乙型肝炎；慢性丙型肝炎；抗病毒治疗

病毒性肝炎（Viral hepatitis）是一个严重的全球公共卫生问题，每年超过100万人死于病毒性肝炎［1］。根据病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，其中乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染可发展为慢性化，全球超过半数的肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC） 由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染发展而来。近年来，国内外在慢性病毒性肝炎诊断和治疗方面均取得了重要进展。本文主要介绍慢性乙型和丙型肝炎的临床诊疗进展。

1　慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）

1.1CHB实验室检测及临床意义HBV感染呈世界性流行。世界卫生组织报道，全世界约有3.5～4亿人为慢性HBV感染者。中国HBV携带者约7.18%，总人数约为9300万，其中CHB患者约2000万例。每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC［2，3］。临床上，诊断HBV感染的实验室检测主要包括HBV血清学标志物检测和HBV核酸水平检测。

常用的HBV血清学标志包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc。临床检测逐渐从最初的定性分析向定量分析过渡。目前，在临床上应用较为广泛的HBsAg定量检验体系主要包括雅培公司的Architect体系和罗氏公司的Elecsys体系。随着HBsAg定量检测在临床上的运用，多项研究表明血清HBsAg水平反应了肝细胞内的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）转录活性，与HBV DNA水平变化并不完全一致［4］。同时，HBsAg水平和变化可以作为HBV感染自然史不同阶段的重要观察指标，从免疫耐受期、免疫活动期到免疫控制期，血清HBsAg定量水平依次降低［5］。另外，HBsAg水平或变化能够很好地预测聚乙二醇干扰素（Peginterferon，PEG-IFN）或核苷（酸）类药物［Nucleos（t）ide analogue，NA］抗病毒的治疗应答情况。OSST研究结果显示，恩替卡韦（Entecavir，ETV）经治患者HBV DNA≤1×103copies/mL时，对其中HBeAg阴性且HBsAg＜1500IU/ml患者予以PEG-IFN序贯治疗，HBsAg清除率达25%，PEG-IFN治疗12周HBsAg＜200 IU/mL预测48周最佳治疗疗效，HBsAg清除率高达77.8%［6］。HBsAg水平还可作为确定抗病毒治疗终点的参考指标。Lee CM研究发现拉米夫定（Lamivudine，LAM）治疗结束时，对于HBeAg阳性患者，HBsAg cut-off值为300IU/ml时，可预测55.6%患者发生HBsAg清除；而对于HBeAg阴性患者，HBsAg cut-off值为120IU/ml时，可预测79.2%患者发生HBsAg清除［7］。因此，HBsAg定量可指导基于应答的治疗（response-guided therapy，RGT）或个体化治疗。然而，HBsAg定量作为预测治疗应答的指标，仍需进一步大样本的临床试验验证。

HBV DNA是用于诊断慢性HBV感染、选择治疗适应证及判断抗病毒疗效的重要指标。高灵敏度的HBV DNA检测如Roche COBAS TaqMan系统，能够更准确地反映HBV复制水平，更好地确定治疗终点及停药时机，有助于预测患者抗病毒治疗疗效，优化治疗方案。研究发现基线HBV DNA水平越高，抗病毒治疗的疗效越差，所需的治疗疗程越长［8］。抗病毒治疗12周HBV DNA联合HBsAg变化可预测治疗的疗效以及判断治疗终点［9，10］。近年来，针对遗传学研究如HBV基因分型检测及HBV cccDNA检测日渐重视。目前发现的HBV基因型有A～J共10个基因型以及多个基因亚型，我国最常见的为B基因型和C基因型。不同基因型患者对干扰素（interferon，IFN）治疗应答不同，基因A型和B型对干扰素的应答较基因C型和D型更高［10］。通过全基因组关联（Genome-wide association study，GWAS）研究发现人白细胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）、编码3型干扰素λ 即IL-28B、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-10等基因的单核苷酸多态性可能与HBV感染临床转归以及抗病毒治疗应答相关［11］。IL-28B单核苷酸多态性具有预测抗病毒治疗的价值，IL-28B rs12979860 CC表型的HBeAg血清学转换率高于CT/TT表型，rs12980275 AA表型的HBeAg血清学转换率高于较AG/GG表型［12］。HBV cccDNA作为HBV前基因组RNA复制的原始模板，是HBV持续感染的关键因素。HBV cccDNA主要存在于肝细胞核内。然而，通过肝活检来监测肝组织HBV cccDNA水平变化可行性差。研究表明持续的病毒感染可导致肝细胞的破坏，使cccDNA释放入血，血清cccDNA在一定程度上也可反映肝细胞内cccDNA水平［13］。

1.2抗病毒治疗及优化治疗策略慢性乙型肝炎治疗的主要目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，延缓和阻止疾病进展，减少肝功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。其中有效的抗病毒治疗是关键。目前广泛应用于临床的抗病毒药物主要包括IFN、PEG-IFN-α和NA两大类，后者包括LAM、阿德福韦（Adefovirdipivoxil，ADV）、替比夫定（Telbivudine，LdT）、ETV和替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。两类药物的作用机理不同。NA作用的靶位是HBV聚合酶，能抑制HBV DNA合成，从而抑制病毒复制，但其不能消除肝细胞核内病毒的超螺旋形cccDNA，停药后病毒可能再次复制，且可能诱导HBV变异，长期使用产生耐药性［14］。

IFN主要是通过与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2’-5’寡腺苷酸合成酶、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制［15］。除了直接的病毒抑制作用外，IFN还可能促进机体免疫系统清除病毒感染的肝细胞。两类药物的共同问题是HBsAg清除率低（分别大约为10%和5%）。

随着抗病毒治疗的普遍应用，接受NA长期治疗的CHB患者的优化治疗已成为临床的难点与热点。NA长期治疗可导致治疗费用高、耐药率增加以及依从性降低，从而影响治疗疗效。鉴于PEG-IFNα-2a 与NA的作用机制及优势侧重各不相同，两者的适时联合/序贯使用可提高乙型肝炎的抗病毒疗效。研究表明序贯或联合使用PEG-IFN可有效缩短、终止NA长期治疗。OSST研究采用的序贯联合方式，即在ETV单药使用9个月以上，继而给予干扰素和核苷（酸）类似物重叠使用8周后，干扰素继续单药使用48周，序贯联合方式较继续ETV单药治疗的方式显著提高了血清学应答率［6］。近期另一项ARES研究结果显示，与ETV单药治疗相比，CHB患者经ETV治疗24周后加用PEG-IFNα-2a治疗24周可能获得更高的停药后持久应答率［16］。这些数据为长期使用NA治疗而难以停药的难治性CHB患者提供了新的优化治疗策略，但仍需要更大样本的临床试验来进一步验证。

1.3 CHB耐药的预防及处理如何减少或避免在使用NA过程中HBV耐药突变是临床医师需要首要考虑的问题。既往使用过多种NA药物、基线高病毒载量、治疗疗程过长都是导致耐药变异株的关键因素。使用一线高效低耐药的NA药物如ETV和TDF、避免采用NA单药序贯治疗或联合使用有交叉耐药性的NA药物可有效预防耐药的发生。此外，根据患者的基线特征，包括HBeAg状态、HBV DNA载量和治疗早期HBV DNA水平变化等，优化或调整治疗策略，从而能提高治疗疗效、避免耐药的发生［17］。目前，国内外指南均未推荐对CHB患者予以NA初始联合治疗。最近的一项Climber研究纳入基线高病毒载量的HBeAg阳性CHB患者，分别使用ETV单药、LAM联合ADV抗病毒治疗，中期研究结果发现单药治疗组治疗48 周HBV DNA＜1×100 copies/mL的患者比例高于联合治疗组，且单药治疗组尚未发现病毒学突破，联合治疗组出现3例病毒学突破，并检测出LAM耐药突变株［18］，该研究提示联合使用两种抗病毒活性较弱或耐药性较高的药物并不一定能提高治疗疗效或降低耐药性的发生。

1.4新型治疗CHB药物研究进展现阶段国内外致力于研发针对HBV生命周期不同靶位以及能提高机体抗HBV免疫应答的新型抗病毒药物，其中有数种获准临床试验。中国北方生物研究所李文辉团队研究发现肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（Sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）是HBV和HDV的功能性受体，介导HBV入胞［19］，目前多种针对NTCP潜在的靶向抗病毒治疗药物正在研发，包括Myrcludex-B以及环孢素A（cyclosporin A）等［20，21］。针对HBV cccDNA合成的药物也取得一定进展，包括锌指蛋白（Zinc-finger nucleases，ZFNs）、IFN-α、淋巴毒素-β等［22，23］。Lanford et al在慢性感染HBV的黑猩猩模型上研究发现口服Toll样受体-7激动剂GS-9620可诱导干扰素α及趋化因子的产生，显著降低血清HBV DNA、HBeAg和HBsAg水平［24］。研究表明多种免疫细胞因子如白细胞介素-12 （interleukin，IL-12）、IL-21、IL-7（CYT107）可发挥抗病毒作用并可能应用于临床实践［25～27］。此外，提高抗HBV特异性免疫应答的新疗法主要包括治疗性疫苗、树突状细胞疫苗、特异性CTL过继免疫疗法、抗程序性死亡分子（Programmed death，PD）-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 -4（Cytotoxic T lymphocytes-associated antigen-4，CTLA-4）抗体阻断活化的特异性CTL疗法等［27～29］。

尽管近年来CHB的诊疗已取得显著进展，但现有的抗病毒治疗策略还不能彻底消除HBV感染。借鉴艾滋病、抗HCV治疗经验，将NAs和长效干扰素优势互补，联合新型HBV靶向治疗药物，制定个体化多靶点优化治疗方案，以提高CHB患者抗HBV治疗疗效将是未来治疗CHB的主要研究方向之一。

2　慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）

2.1CHC实验室检测及临床意义全球约有1.7亿CHC患者，我国报告的CHC的新发人数和病死例数逐年上升。据统计，中国约有3000万丙型肝炎患者。目前尚无有效HCV疫苗，80%以上成人感染HCV后发展为慢性肝炎，部分患者可进展为肝硬化甚至肝癌，严重危害患者的生命健康［30］。

一旦发现HCV RNA阳性，即便ALT正常，也应开始抗病毒治疗［30］。通过实时荧光定量PCR技术定量检测HCV RNA的敏感性高达98%以上，HCV RNA水平或早期变化是预测治疗结束应答及持续应答的重要指标。研究表明，基线HCV RNA水平越低其持续病毒学应答率（Sustained viral response，SVR）越高。Park et al对758例CHC患者进行回顾性分析，结果提示男性、早期病毒学应答（Early viral response，EVR）、基因2/3型、基线低病毒载量（HCV RNA＜6× 105IU/mL）及好的依从性与SVR相关［31］。Shimada N研究发现治疗1周时HCV RNA减少≥4.7log10IU/mL可有效预测SVR［32］。

目前，将HCV分为6个基因型，各基因型又分为a、b、c3个亚型。基因1型呈全球性分布，基因6型主要见于东南亚。我国主要以基因1b和2a型为主，其中又以1b型最为常见。基因2型发生肝硬化概率显著高于3型［33］。HCV基因型是影响CHC患者抗病毒治疗应答的重要因素，与基因1型相比，非基因1型患者的SVR和EVR均较高，而非基因1型患者基因2型治疗应答最佳［34］。SOC对于基因1、4型抑制病毒的作用有限，属于难治性HCV基因型。不同HCV基因型抗病毒治疗疗程和方案不同。基因2、3型可较其他基因型减少抗病毒药物剂量并缩短疗程。我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，基因1、4、5、6型初治SOC方案的疗程为48周，基因2型及3型初治SOC方案的疗程为24周［35］。HCV基因分型检测对于CHC的流行病学调查、疾病转归以及抗病毒治疗疗效的预测等方面具有重要价值。

近年来，通过GWAS研究宿主IL-28B单核苷酸多态性与HCV感染后疾病转归或与Peg-IFN联合利巴韦林治疗CHC的治疗疗效的相关性成为CHC研究领域热点之一。研究发现某些IL28B单核苷酸多态性与HCV感染后病毒自发清除相关。如IL-28B rs12979860为CC纯合子的患者HCV自发清除率较CT/TT表型的患者更高，IL-28B rs8099917的TT纯合子HCV自发性清除较GT/GG表型相比更高［36］。同样，越来越多的证据表明IL-28B单核苷酸多态性与抗病毒治疗疗效相关。就HCV基因1型而言，IL-28B rs12979860 CC纯合子的患者较TT基因型患者SVR高达两倍，IL-28B rs8099917 GG表型的患者较GT/TT表型的患者治疗无应答率更高［37］。多数研究表明，rs12979860 C等位基因、rs8099917 T等位基因和rs12980275 A等位基因等优势基因可能与更高的SVR相关，而就HCV非基因1型而言，IL-28B rs12979860 CC表型的患者较CT/TT表型的患者可获得更高的 SVR。然而，研究表明 rs8099917和rs12980275基因多态性可能与抗病毒治疗疗效间无明显相关性［38，39］。

2.2 CHC标准化治疗方案及应答指导治疗策略抗病毒的主要目的是抑制或者清除血液和肝细胞内的HCV RNA，降低HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭和HCC的发生率，减少HCV感染相关的病死率，改善患者生活质量。抗HCV药物主要包括IFN或Peg-IFN和利巴韦林。国内外指南均推荐将Peg-IFN联合利巴韦林作为CHC的标准化治疗方案（Standard of care，SOC）。基于近年来的研究结果以及HCV治疗新药的上市，欧美国家的HCV诊疗指南开始采用应答指导治疗（Response-guided therapy，RGT），对部分患者的疗程进行适当缩短或延长。获得快速病毒学应答（Rapid viral response，RVR）并且基线病毒载量低的患者，可以缩短治疗的疗程，其中基因1型或4型缩短为24周，基因2型或3型于16周仍然检测不到HCV RNA者缩短16周；对于基因1型达到EVR者可以治疗48周。无论哪种基因型，若12周HCV RNA下降小于2 log10 U/mL或者24周仍然能够测出HCV RNA，则应当停止抗病毒。若为延迟病毒学应答（Delayed viral response，DVR）者（即12～24周HCV RNA转阴）者，抗病毒疗程应延长到72周［40］。

2.3治疗CHC新型药物研究进展目前，丙型肝炎研究领域最突破性的进展之一是研发了多种直接抗病毒药物（direct acting antiviral agents，DAAs），并已陆续上市或获准临床研究，包括NS3/4a蛋白酶抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、NS5a非核苷类聚合酶抑制剂、多肽酶抑制剂、亲环素A抑制剂等。已上市的NS3/4a蛋白酶抑制剂包括第一代NS3/4a蛋白酶抑制剂博赛匹韦（Boceprevir，BOC）、特拉匹韦（Telaprevir，TVR）和第二代NS3/4a蛋白酶抑制剂 （Simeprevir，SMV）［41］。2011美国肝病学会肝病临床指南［42］推荐三联疗法即博赛匹韦/特拉匹韦与PegIFN和利巴韦林联合，以提高难治性基因1型CHC的抗病毒疗效。已上市的NS5b聚合酶抑制剂有索福布韦（Sofosbuvir，SOF），已于近期获准应用于CHC的治疗。然而，以上三联疗法受限于其较明显的不良反应，包括造血、皮肤等系统的损害［42］，目前越来越多的新的DAA的临床研究显示出了令人鼓舞的治疗效果，有望在不久的将来获准应用于CHC的治疗。

由于治疗的进展，丙型肝炎已经转变为一种可能治愈的疾病。根据基线病毒载量、HCV基因型和早期治疗应答情况等，选择合适的药物和治疗疗程，进行个体化治疗，将大大提高CHC治愈率。由于HCV诊断率的提高，联合耐受性好的新型抗病毒治疗可能将减少肝移植率以及HCV相关病死率。

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（收稿：2014-12-02）（本文编辑：陈从新）

第一作者：吴迪，女，30岁，博士研究生。主要从事病毒性肝炎免疫学发病机制研究。电话：027-83662391，E-mail:woody_1984@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.004

*基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.NSFC81171558）；国家“十二五”重大传染病防治科技专项（No.2012ZX10002003/No. 2013ZX10002-003）

作者单位：430030武汉市华中科技大学附属同济医院感染性疾病研究所/感染病科

通讯作者：宁琴，女，教授，博士生导师。E-mail:qning@vip.sina. com

2014 update on the diagnosis and treatment of chronic viral hepatitisWu Di，Ning Qin.Department of Infectious Disease and Immunology，Tongji Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science& Technology，Wuhan 400030，HuBei Province

【Key words】Viral hepatitis；Chronic hepatitis B；Chronic hepatitis C；Antiviral therapy