田秋菊，贾继东

肝硬化腹水及其相关并发症治疗新进展

田秋菊，贾继东

【关键词】肝硬化；腹水；自发性细菌性腹膜炎；肝肾综合征；治疗

【First author’s address】Centre of Liver Diseases，Friendship Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing100050.E-mail:jiamd@263.net

肝硬化是各种慢性肝病所导致的弥漫性肝纤维化和再生结节形成，在临床上主要表现为肝细胞功能障碍和门脉高压症。代偿期肝硬化可多年无症状，直至腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等失代偿事件出现。肝硬化患者一旦进入失代偿期，则5 a生存率低于20%［1］。

1　腹水

腹水是肝硬化最常见的并发症。在诊断为代偿期肝硬化后，约50%患者将在10年内出现腹水［2］。在因腹水住院的肝硬化病人中，1 a病死率增至15%，5 a病死率接近50%［3］。2013年美国肝病学会（AASLD）肝硬化腹水指南［4］建议将腹水分为三线治疗：即病因治疗、限钠（每日钠摄入量≤2000 mg）、利尿（螺内酯：呋塞米=100mg：40mg）依然是门脉高压腹水病人的一线常规治疗方案；对常规限钠和利尿治疗仍无效的患者，可考虑系列治疗性腹腔穿刺术、经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）和肝移植术，此为二线治疗方案；对于二线治疗不适合、不耐受或无效的患者，可采取腹腔静脉分流术以缓解症状，此为三线治疗方案。

目前，普萘洛尔（Propranolol）的应用对象和时机更加明确。非选择性β受体阻断剂普萘洛尔是用于食管胃底静脉曲张破裂出血一级预防和二级预防的首选药物，但近年研究表明，普萘洛尔可降低血压，并可加重大量放腹水诱导的循环功能障碍，因而对难治性腹水患者或有自发性细菌性腹膜炎患者的生存期有不利影响［5，6］。为此，有学者提出了肝硬化门脉高压患者非选择性β受体阻断剂治疗时间窗的概念［7，8］。该学说认为，在肝硬化早期（无静脉曲张及腹水），门脉压力轻度增加、交感神经尚未激活，使用非选择性？受体阻断剂并不能改善预后（窗口尚未打开）；当出现腹水和食管胃底静脉曲张时，细菌移位、静脉曲张出血风险增加，但基本循环功能尚能维持，此为最佳时间窗，采用非选择性β受体阻断剂进行一级预防或二级预防，可以减少食管胃底静脉曲张破裂出血及死亡的风险；而肝硬化终末阶段及合并顽固性腹水时，因正常循环功能已经不能继续维持，交感神经系统高度激活（时间窗关闭），使用非选择性β受体阻断剂反而会增加病死率。因此，AASLD推荐，使用β受体阻断剂的病人均需仔细权衡利弊，密切监测血压和肾功能。对于难治性腹水和严重低血压及氮质血症的病人，需要停止使用或不使用β受体阻滞剂。

α受体激动剂米多君对于维持患者的平均动脉压很有帮助。2012年的一项随机试验证实，对于难治性或复发性腹水病人，口服α受体激动剂米多君可降低其血浆肾素活性，并改善其临床转归［9］。从理论上讲，米多君能增加动脉压，从而抵消利尿剂对血压的不利影响，并使难治性腹水对利尿剂变得敏感，但有研究认为米多君并不能提高肝硬化患者对呋塞米的利尿效果［10，11］。另外，也有研究认为，米多君在预防大量腹腔放液后循环障碍方面不及白蛋白的作用［12］。

人血白蛋白的作用受到进一步重视。近年研究发现，人血白蛋白除了能提高血浆胶体渗透压，维持血管内有效循环血容量及器官灌注外，尚有参与转运、代谢、抗氧化、免疫调节、稳定内皮细胞功能等作用。目前，白蛋白对肝硬化病人的免疫调节和抗氧化作用尤其受到重视［13，14］。曾有系统综述认为与其他扩容药物相比，白蛋白在降低病死率方面并无优势［15］，但最近一项包括17项随机对照试验（共入组1225例）的荟萃分析［16］发现，与其他治疗性措施相比，白蛋白能更有效地预防放腹水所诱导的循环功能障碍，并降低与此相关的病死率。因此，AASLD推荐在放腹水多于5L时应输注白蛋白［4］。人重组白蛋白是由酵母表达的生物制品，与人白蛋白在功能和结构上类似，但其纯度和安全性更高，目前其研究处于II期临床试验阶段。NakamuraTetal［17］在一项前瞻性、开放性随机对照试验中发现，在常规利尿治疗的基础上加用人重组白蛋白可使患者血清肾素水平显著降低，而且在治疗前存在血浆肾素水平升高的患者中，血清白蛋白水平增加与体质量下降呈显著性相关。

普坦类（Vaptans）药物是选择性2型血管加压素受体拮抗剂，能够促进自由水从肾脏排泄，从而改善肝硬化腹水患者的低钠血症［18］。有荟萃分析指出，普坦类药物不能减少腹水患者肝肾综合征的发生，也未能降低其病死率，反而可增加大量腹腔放液患者的病死率［19］，且这些药物比较昂贵，并会引起口渴［20］。因此，目前指南未推荐常规使用［4］。在我国开展的多中心、随机对照试验采用较小剂量的托伐普坦（Tolvaptane）短期（5天）治疗肝硬化伴低钠血症患者取得较好的效果，且安全性和耐受性良好（未发表资料）。

2　肝肾综合征（HRS）

2010年EASL［21］和2013年AASLD肝硬化腹水诊疗指南［4］基本沿用了2007年国际腹水俱乐部（IAC）提出的HRS的诊断标准［22］。目前认为，HRS的主要发生机制是内脏动脉扩张、血管内有效循环血容量减少导致肾动脉灌注不足。因此，主要的治疗手段仍然是提高血管内有效血容量和通过收缩内脏血管，从而提高肾动脉灌注压。2010年的一项荟萃分析表明，与单用白蛋白比，特利加压素联合白蛋白可以延长1型肝肾综合征患者的近期生存时间［23］。另一项荟萃分析则发现，接受特利加压素治疗可提高1型肝肾综合征的逆转率，但并未提高整体生存率［24］。2012年Cochrane数据库一篇文章指出，特利加压素可以改善1型肝肾综合征患者肾功能，降低病死率［25］。在2013年AASLD指南［4］中，白蛋白输注与血管活性药物（例如特利加压素、奥曲肽和米多君）联合使用，可以降低I型和II型HRS的病死率。目前，指南仍推荐HRS患者尽快进行肝脏移植手术，但同时提出，如果肝脏移植前肾透析已超过8周，可同时进行肾脏移植，以避免肝移植后肾透析。

3　自发性细菌性腹膜炎（SBP）

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化病人中最常见的威胁生命的感染，需及时识别并处理。其定义为在无腹腔内感染源及恶性肿瘤的情况下，腹水中多形核细胞（PMN）计数＞250个/mm3和/或腹水细菌培养阳性。当临床上不能除外SBP时，需对入院时有肝硬化腹水，或有胃肠道出血、感染征象、肝肾功能恶化和肝性脑病患者，常规进行诊断性腹腔穿刺。

一旦诊断为SBP，应当立即治疗。抗生素治疗之前行腹水培养对于指导后续抗生素的应用十分重要。在腹穿培养结果报告以前给予经验性治疗，抗生素的使用需要考虑感染获得源（社区或医院）、既往抗生素治疗史和当地的细菌耐药谱，但目前尚无鉴别医院获得与社区获得的国际指南可以应用。

3.1社区获得SBP大多数SBP的病原主要为肠杆菌等革兰氏阴性细菌，但近年研究发现革兰阳性细菌及耐药菌感染的比例也有所增加［26］。然而，对于无住院经历、尚未行抗生素治疗的患者，其致病菌主要是比较容易治疗的肠杆菌属。国外文献认为，口服喹诺酮在对喹诺酮无耐药性、无合并症人群中效果显著，而其他人群则应使用三代头孢类抗生素［27］。

3.2医院获得SBP肝硬化病人发生医院获得SBP、并存在可能导致细菌耐药及治疗失败的危险因素时，推荐首先采用更有效、更广谱的一线抗生素行经验性治疗。当培养结果提示为非耐药易治的细菌感染时应当立即将抗生素降级应用［27］。腹腔感染的全球易感性数据提示［28］，在过去几年中，革兰阴性菌，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及超广谱β内酰胺酶阳性的分离株，对碳青霉烯类保持98%～100%的敏感性。因此，对有多耐药细菌感染危险因素的医院获得SBP的肝硬化病人，应该把碳青霉烯类作为一线治疗。此外，对于有过住院行抗生素治疗史或有长期抗生素预防史的医院获得的SBP病人，也推荐使用碳青霉烯类药物。

在腹水PMN计数降至＜250个/mm3时，即可安全地停用抗生素［29］。曾有研究显示10天疗程并不优于5天疗程。因此，推荐抗生素仅使用5天。最近的指南［29］指出，若抗生素使用2天后腹水PMN计数比治疗前下降幅度＜25%，则需改变治疗方案。此外，白蛋白应当作为SBP和肾功能恶化病人的辅助治疗［27］。

3.3SBP的预防对于胃肠道出血的病人，应当行抗生素预防［4］；在有严重肝脏疾病的患者，应使用三代头孢如头孢曲松预防；若患者病情不严重，也可使用喹诺酮类药物预防［27］。在SBP初愈后推荐使用二级预防，其中应用诺氟沙星临床有效的证据最强［27］。也有一些指南推荐口服环丙沙星或复方新诺明作为替代治疗［29，30］。值得指出的是，由于喹诺酮类药物在我国应用较为广泛，且耐药菌株不断增多，故这些国外的推荐意见仅供参考。

【参考文献】

［1］ Gines P，Quintero E，Arroyo V，et al.Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors.Hepatology，1987，7（1）: 122-128.

［2］Asrani S K，Larson J J，Yawn B，et al.Underestimation of liver-relatedmortalityintheUnitedStates.Gastroenterology，2013，145（2）:375-82.e1-2.

［3］Planas R，Montoliu S，Balleste B，et al.Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（11）:1385-1394.

［4］Runyon B A，Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012.Hepatology，2013，57（4）:1651-1653.

［5］Serste T，Francoz C，Durand F，et al.Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites:a cross-over study.J Hepatol，2011，55（4）:794-799.

［6］Serste T，Melot C，Francoz C，et al.Deleterious effects of betablockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites.Hepatology，2010，52（3）:1017-1022.

［7］Ge P S，Runyon B A.When should the β-blocker window in cirrhosis close.Gastroenterology，2014，146（7）:1597-1599.

［8］ Krag A，Wiest R，Albillos A，et al.The window hypothesis: haemodynamic and non-haemodynamic effects of beta-blockers improve survival of patients with cirrhosis during a window in the disease.Gut，2012，61（7）:967-969.

［9］Singh V，Dhungana S P，Singh B，et al.Midodrine in patients with cirrhosis and refractory or recurrent ascites:a randomized pilot study.J Hepatol，2012，56（2）:348-354.

［10］Misra V L，Vuppalanchi R，Jones D，et al.The effects of midodrine on the natriuretic response to furosemide in cirrhotics with ascites.Aliment Pharmacol Ther，2010，32（8）:1044-1050.

［11］Kalambokis G，Tsianos E V.Midodrine and furosemide-induced natriuresis in cirrhotics with ascites.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（3）:415-416.

［12］Hamdy H，ElBaz A A，Hassan A，et al.Comparison of midodrine and albumin in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients:a randomized pilot study.J Clin Gastroenterol，2014，48（2）:184-188.

［13］Arroyo V，García-Martinez R，Salvatella X.Human serum albumin，systemicinflammation，andcirrhosis.JHepatol，2014，61 （2）:396-407.

［14］Garcia-Martinez R，Andreola F，Mehta G，et al.Immunomodulatory and antioxidant function of albumin stabilises the endothelium and improves survival in a rodent model of chronic liver failure.J Hepatol，2014［ahead of print］.

［15］Wong C L，Holroyd-Leduc J，Thorpe K E，et al.Does this patient have bacterial peritonitis or portal hypertension How do I perform a paracentesis and analyze the results.JAMA，2008，299（10）:1166-1178.

［16］Bernardi M，Caraceni P，Navickis R J，et al.Albumin infusion in patients undergoing large-volume paracentesis:a meta-analysis of randomized trials.Hepatology，2012，55（4）:1172-1181.

［17］Nakamura T，Sata M，Suzuki K，et al.Open-labeled randomized controlled trial to compare diuretic therapy with recombinant humanserumalbuminanddiuretictherapyfortherapeutic treatment of ascites in patients with advanced liver cirrhosis: An exploratory trial.Hepatol Res，2014，44（5）:502-514.

［18］Gassanov N，Semmo N，Semmo M，et al.Arginine vasopressin （AVP）and treatment with arginine vasopressin receptor antagonists（vaptans） in congestive heart failure，liver cirrhosis and syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion （SIADH）.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（4）:333-346.

［19］Dahl E，Gluud L L，Kimer N，et al.Meta-analysis:the safety and efficacy of vaptans（tolvaptan，satavaptan and lixivaptan）in cirrhosis with ascites or hyponatraemia.Aliment Pharmacol Ther，2012，36（7）:619-626.

［20］Kwo P Y.Management of hyponatremia in clinical hepatology practice.Curr Gastroenterol Rep，2014，16（5）:382.

［21］EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneousbacterialperitonitis，andhepatorenalsyndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

［22］Salerno F，Gerbes A，Gines P，et al.Diagnosis，prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis.Gut，2007，56 （9）:1310-1318.

［23］Gluud L L，Christensen K，Christensen E，et al.Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome.Hepatology，2010，51（2）:576-584.

［24］Sagi S V，Mittal S，Kasturi K S，et al.Terlipressin therapy for reversal of type 1 hepatorenal syndrome:a meta-analysis of randomized controlled trials.J Gastroenterol Hepatol，2010，25 （5）:880-885.

［25］Lotte G L，Kurt C，Erik C，et al.Terlipressin for hepatorenal syndrome.Cochrane Database of Systematic Reviews，2012（9）:312.

［26］Cheong H S，Kang C I，Lee J A，et al.Clinical significance and outcome of nosocomial acquisition of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis.Clin Infect Dis，2009，48（9）:1230-1236.

［27］Wiest R，Krag A，Gerbes A.Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond.Gut，2012，61（2）:297-310.

［28］Hoban D J，Bouchillon S K，Hawser S P，et al.Susceptibility of gram-negative pathogens isolated from patients with complicated intra-abdominal infections in the United States，2007-2008:results of the Studyfor Monitoring Antimicrobial Resistance Trends （SMART）.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（7）:3031-3034.

［29］Terg R，Fassio E，Guevara M，et al.Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis:a randomized，placebo-controlled study.J Hepatol，2008，48（5）:774-779.

［30］Fernandez J，Navasa M，Planas R，et al.Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis.Gastroenterology，2007，133 （3）:818-824.

（收稿：2014-12-12）

（本文编辑：陈从新）

第一作者：田秋菊，女，25岁，硕士研究生。E-mail：tianqiuju1017@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.001

作者单位：100050北京市首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

通讯作者：贾继东，E-mail：jiamd@263.net

Focus on emerging concepts for the treatment of patients with liver cirrhosis and refractory ascites Tian Qiuju，Jia Jidong

【Key words】Liver cirrhosis；Refractory ascites；Hepatorenal syndrome；Therapy