茵陈术附汤治疗慢性肝衰竭的临床研究进展

2015-03-31陈月桥张荣臻毛德文

大众科技 2015年5期

陈月桥张荣臻毛德文王娜

（广西中医药大学第一附属医院，广西南宁 530023）

肝衰竭是多种原因引起的严重肝脏损伤，导致其合成、解毒、排泄、生物转化功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水为主要表现的一组临床症候群[1]。慢性肝衰竭是我国肝衰竭中的主要类型，其发展迅速、病情凶险，临床证候复杂多变、变证多、兼夹证多，治疗难度大，临床预后差，病死率极高。近年来，采用中西医结合为主的内科治疗方法已使慢性肝衰竭的病死率下降，中医中药在慢性肝衰竭中的临床研究愈发深入，其病机“湿”、“热”、“寒”、“瘀”、“虚”中“寒”与“虚”的地位也逐渐受到重视，“阴黄”一型的研究尤为突出，“阴黄”名方茵陈术附汤出自明朝医家程钟龄的《医学心悟》，此方有温阳健脾、散寒退黄之功，在慢性肝衰竭的治疗中被广泛运用，并取得了显著的疗效。

1 慢性肝衰竭的中西医认识

1.1 中医对于慢性肝衰竭的认识

祖国医学并无慢性肝衰竭的记载，但据其症状应为中医中的“黄疸”、“瘟黄“、“疫毒”、 “胆黄”、“急黄”等范畴。其病因：“湿热疫毒"，基本病机为“湿”、“热”、“寒”、“瘀”、“虚”，黄疸分阳黄、阴黄、急黄。初期邪实正盛，湿热疫毒蕴结中焦，胶结不散，肝失疏泄，胆汁不循常道外溢；日久寒湿阻遏，毒瘀互结入络，阳黄失治，迁延日久，或过用苦寒药物，以致脾胃阳气受伤，中阳亏虚，也可转变为阴黄顽疾。其病性为本虚标实，阳虚为本，湿、热、痰、毒、瘀为标，辨证以阴黄居多。

汉·张仲景不仅创立了黄疸的名方茵陈蒿汤，还认识到黄疸可因寒湿而发：“伤寒发汗已，身目为黄，所以然者，以寒湿在里不解故也。以为不可下也，于寒湿之中求之。”《肝失疏泄，胆汁外溢而发黄，方药原文虽未提及，但据“于寒湿中求之”，意在温中散寒除湿退黄，适用于太阴寒湿发黄。宋·韩祗和从张仲景的寒湿发黄理论受到启发在《伤寒微旨论·阴黄证》提出阴黄证论治，成为史上首先重视阴黄而主张用温药治疗黄疸的医家。明·程钟龄《医学心悟》创制茵陈术附汤，至今仍为治疗阴黄的代表方剂。清·叶天士《临证指南医案》：“阴黄之作，湿从寒化，脾阳不能化湿，胆液为湿所阻……治在脾”，提出不可妄用寒凉之品，必佐甘温，以防损伤阳气。

现代名医关幼波认为阴黄缘由有：病前体质尚可，或感受寒湿之邪，或七情劳倦，以致寒湿困脾；素体阴胜阳虚，脾阳虚寒，湿遏中州；阳黄久病，迁延不愈，由阳转阴。脾阳虚损，运化无权，寒湿中阻加重，湿从寒化，再而大伤脾土，日久势必损及肾阳，火不生土，不能助脾运化，脾肾亏虚，形成恶性循环。胡安黎[2]发现《金医翼》中“发黄皆是阳症，凡云阴黄者，皆阳坏而成阴，非原有阴证也”之论与临床实际不尽相符，通过对 367例阴黄患者的观察，证明了补虚助阳在慢性肝衰竭治疗中的疗效，并发现黄疸有由阳黄失治，以至“阳坏而成阴”者，素体阳气不足，遂为寒湿阻遏发为阴黄亦屡见不鲜。若临证不审体质，不辨阴阳，凡见黄疸一概用清利湿热、清热解毒法治疗，势必造成不良后果在辨证论治前提下 ,以温阳散寒化湿、补气健脾通滞为准则，进行活血化痰解毒，扶正祛邪。钱英治疗肝衰竭时重视扶正，重视扶阳益气。李可培元固本的思想在中医界影响深远，重剂扶阳、大剂量应用附子、肝炎，阴黄用热药“茵陈术附汤”，扭转了“中医不可救急”的偏见。通过以上论证，其实说明“阳黄”并非绝对的“阳黄”，其实它阳中藏阴，故有学者就提出“阴阳黄”的理论[3、18]。临床分阶段论治慢性肝衰竭，并注重温阳药的运用取得了很好疗效，证明了理论的正确性。可见大部分现代学者对慢性肝衰竭病机的理解不仅仅局限于“湿”、“热”、“寒”、“瘀”，对“虚”的认识已经引起广泛重视和深入的探讨。

1.2 现代医学对慢性肝衰竭的认识

肝衰竭其发病机制较为复杂，主要为多因素共同作用而产生的。其病理主要表现为肝脏大面积坏死和肝细胞广泛病变，导致多器官功能受到损伤及出现衰竭。以肝功严重受损、凝血机制障碍为表现，其中急性肝衰竭、亚急性重肝，属传统的急黄，慢性肝衰竭、慢加急性肝衰竭属湿热黄疸与阴黄。慢性肝衰竭也是临床中最常见的类型，其在肝硬化基础上，肝功能进行性减退，以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现。其病情进展较快，并发症多，死亡率高。西医多采用综合对症支持治疗为主，虽然有病因治疗及人工肝、肝移植等法，但临床疗效依然有限，费用高昂。近年来在西医基础治疗的同时采用中西结合的治疗措施，在黄疸的消退，肝功能的好转，并发症的减少，以及病死率的降低上有明显的作用。

2 茵陈术附汤治疗慢性肝衰竭疗效研究

2.1 临床疗效

轩杰[4]及冯运[5]运用经典方剂茵陈术附汤治疗重型肝炎获得了良好的效果，治疗组在基础治疗法上加用茵陈术附汤加味治疗，对照组只用基础治疗，经对照研究发现:运用加味茵陈术附汤结合西医治疗的治疗组疗效优于单纯运用西医治疗的组别，肝功能（血清胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶）、凝血功能有显著性差异，治疗组更能有效改善患者身软乏力、便塘/便干结、饮食减少等症状。蔡行平[6]也报道了茵陈术附汤加味治疗阴黄证的疗效，结果证明了加用茵陈术附汤的治疗组疗效优于只用基础治疗的对照组。窦乘华[7]应用茵陈术附汤加减以温阳渗湿治疗阴黄，每获良效。赵新泉[8]发现：阳黄病程短，阴黄病程长，并使用茵陈术附汤治疗阴黄。贵襄平[9]治阴黄重度黄疸退黄效果好。

淤胆即胆汁淤积，是由胆汁生成障碍或/和胆汁流动障碍所致的一组疾病共同的临床症状，又名胆汁淤积综合征，是慢性肝衰竭常见的表现。李智[10]使用茵陈术附汤加味治疗辨证为阴黄的淤胆，治疗组疗效优于对照组，从而证实了茵陈术附汤的确切疗效。骆稚平联合鲁米那治疗淤胆。周金彬[11]在恶性梗阻性黄疸患者接受经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）后随机服用茵陈术附汤加减，缓解了黄疸，术后血清胆红素、转氨酶下降，改善了因阻塞性黄疸引起的各种症状，提高了病人生存质量，对肝内广泛的小胆管结构与功能完整修复也具有重要作用。

2.2 动物实验研究

曲长江[12]等运用病证结合的方法，建立符合传统中医病因病机理论的阴黄证黄疸动物模型，采用异硫氢酸苯酯(APIT)和大黄联合用药，造成阴黄证实验动物模型，并用治疗阴黄证的茵陈术附汤治疗进行反证，证明该模型成立。从制备的阴黄证模型中，ALP及TBA水平明显升高于阳黄对照组，可推断阴黄证大鼠胆汁淤积明显，可能与肝脏的转运排泄功能严重受损有关，而茵陈术附汤能有效降低ALP、TBA水平，可能与其疏通肝胆之络淤滞，改善肝脏转运排泄功能有关。

张建军[13、14]在研究阴黄证本质时发现茵陈术附汤除降低阴黄证模型大鼠血清ALT、AST、ALP、TBA、TBil水平外，还呈较好的量效关系，且改善肝组织病理损害，尤其在胆管扩张和胆汁淤积上作用明显，说明茵陈术附汤具备良好的拮抗阴黄证大鼠肝损害作用实现发现其具有较好治疗作用，在降低转氨酶活性、拮抗胆汁淤积酶的活性（TBA、ALP）、降低血清总胆红素水平、改善肝组织病理及超微结构诸方面，作用显著，且体现量效关系。并由此提出阴黄证基本病机为脾阳虚寒湿挟瘀，还发现阴黄证大鼠血浆 TXB2明显增加，6-Keto-PGF1α降低；茵陈术附汤能降低 TXB2，升高6-Keto-PGF1α。阴黄证大鼠肝细胞凋亡率明显升高，肝组织Bcl-2蛋白表达下降，Bax蛋白表达上升。茵陈术附汤能上调Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白表达[15]。

3 茵陈术附汤作用机制

3.1 茵陈术附汤组方释义

茵陈术附汤由茵陈、白术、附子、干姜、甘草(炙)、肉桂(去皮)组成，方中茵陈、附子以温化寒湿，附子、肉桂、干姜、甘草以健脾温中，诸药配伍共奏温阳健脾，化湿，祛瘀利胆退黄之功，其温化寒湿、扶助阳气，振奋中焦阳气，脾能运化水湿，则湿有去路，阴黄自退。

茵陈性苦辛微寒，主归肝、胆经，是治黄要药，现代临床药理学研究证实促进胆汁流量以茵陈最好，茵陈蒿中香豆素类成分是利胆作用的有效成分，其含有多种利胆成分，如茵陈烯、茵陈酮等，有明显的增加胆汁分泌、消炎利胆之功。且茵陈能降低奥狄氏括约肌紧张度以利于胆汁的分泌和排泄，能增加胆汁中固体物、胆固醇、胆红素的排泄，并能减轻肝细胞炎症，防止肝细胞坏死，促进肝细胞新生;显著降低实验动物转氨酶，因此组方以茵陈为君。

附子温肾阳，李时珍谓附子是“补下焦命门阳虚之药”。《伤寒蕴要》说附子有“通阴回阳之力，起死回生之功”，附子是温补元阳之主药，上助心阳以通脉，中温脾阳以健运，下补肾阳以益火。附子一物，可上可下，可攻可补，可寒可热，可行可止，可内可外，随其配伍之异而变化无穷，用之得当，疗效卓著。临床药理研究证实，附子对垂体-肾上腺皮质系统有兴奋作用，能兴奋迷走神经中枢，而有强心、镇痛、消炎、退肿作用，附子能镇痛、抗炎，并减轻肝损伤，起到一定的保护肝细胞作用，附子还具有抗内毒素作用，能抑制内毒素所致肠系膜微循环动脉痉孪，显著减轻内毒素所致心、引细胞损伤，能促进引细胞氧化过程，增强其代谢解毒能力;增强机体免疫功能，对细胞免疫和体液免疫均有促进作用，附子能兴奋迷走神经中枢，还具有抗内毒素作用，能抑制内毒素所致肠系膜微循环动脉痉挛，显著减轻内毒素所致心、肝细胞损伤，并能促进肝细胞氧化过程，增强其代谢解毒能力。联合干姜、白术温运中阳、健脾化湿。干姜有抗炎、镇痛、抗氧化、改善血液循环、促进消化系统功能作用。白术有强壮、利尿、降血糖、抗血凝作用，白术多糖对肝脏缺血再灌注损伤造成的肝细胞线粒体损伤具有显著的保护作用，白术还能调节植物神经系统、免疫功能、胃肠功能和利尿等作用。附子、干姜、白术共为佐使，以助化湿。白术、甘草等具有增强消化吸收的功能和解痉止痛用，可促进胃肠蠕动。

方中附子之热，干姜之辛，甘草之甘，恰合其意，配肉桂可亢奋血行，有利于气化之功，茵陈性虽微寒，但与附子、干姜、白术性温相配，绝无寒凉伤脾助邪之虑。全方理法方药合辙，诸药合用，脾阳得健，寒湿得化，瘀黄得退，肝络得通，诸症得解。

3.2 茵陈术附汤治疗慢性肝衰竭作用机制

慢性肝衰竭阴黄证与肝细胞的功能异常密切相关，肝衰竭的实质就是肝细胞大面积的坏死，肝细胞死亡方式有：凋亡和坏死。细胞凋亡由细胞内基因调控，大量的肝细胞凋亡常伴随肝细胞的坏死，而引起肝脏结构和功能的损伤。因此，防止肝细胞的凋亡，可防止肝细胞坏死，以达到治疗目的。

实验结果显示[15]，茵陈术附汤通过促进（抑制细胞凋亡的蛋白）Bcl-2表达和抑制（促进细胞凋亡的蛋白）Bax表达阻断阴黄证大鼠肝细胞凋亡，茵陈术附汤组的细胞凋亡率、Bcl-2及Bax蛋白表达与阴黄证模型组有显著差异，并下调凋亡启动因子Caspase-3 ，Fas/Fast表达水平，抑制肝细胞的凋亡。因细胞凋亡调节淋巴细胞因子的分泌以抑制 T细胞的活化，茵陈术附汤具有调节 T细胞的功能可能是其治疗阴黄证的机制之一。

茵陈术附汤能明显改善动物模型肝功能肝组织病理，推测其作用机制可能与调控肝细胞凋亡相关基因，调整Th_1/Th_2细胞因子平衡，促进 PKC基因表达，下调血浆TXB2、上调6-Keto-PGF1α水平，及调节T淋巴细胞功能有关，调节机体免疫功能，抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性，从而拮抗CTL细胞对肝细胞的攻击效应，减少肝细胞坏死[14]。

慢性肝衰竭阴黄证临床的显著特点为黄而晦暗，现代医学肝病黄疸呈晦暗之色，可能是在肝病基础上继发肾上腺皮质功能不全。沈自尹[16]较旱提出了肾阳虚存在着下丘脑一垂体一肾上腺皮质(或甲状腺、性腺)不同程度的功能紊乱，肾阳衰与神经内分泌网络有内在的联系阴黄证总属虚寒之证。测定阴黄证大鼠血浆Cor、ACTH浓度，阴黄证模型组较正常对照、阳黄对照组Cor、ACTH含量呈降低趋势，经茵陈术附汤大剂量干预后血浆Cor、ACTH呈上升趋势[14]。

茵陈术附汤有保肝利胆退黄的作用，其机理可能与机理可能与降低肝细胞β-葡萄糖醛酸酶含量、诱导UDPGT活性、促进胆红素排泄,从而改善胆红素代谢有关，同时促进肝细胞内的YZ蛋自合成等[17]。减少或抑制机体释放细胞因子TNF-a,IL-1, IL-6，达到减轻细胞因子对肝细胞的损伤下调巨噬细胞活性，减少白三烯(LTs)，一氧化氮(NO)等炎症介质的产生减少自由基的生成 (如氢自由基、超氧自由基、脂质过氧基等)，并具有抗脂质过氧化肝损伤的作用，降低脂质过氧化物丙二醛(MDA)活性，增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，能与其能够降低丙二醛（MDA）含量，保护肝胞膜性结构，从而改善肝细胞能量代谢有关。调节肠道菌群，减少肠源性内毒素的吸收，从而防治肠源性内毒素血症的发生,改善肝脏微循环及内环境，促进肝恢复。

4 总结

在整个慢性肝衰竭的病程中，阴黄证这一证型占据着主要地位，张涛等[3、18]就提出“阴阳黄”，此证型是介于阴黄与阳黄之间的一种证型，提出了基于阳黄一阴阳黄一阴黄辨证模式的治疗方法来治疗慢性肝衰竭，并取得良好疗效。而王灵台教授[19]首先提出与其及其相似的“介黄”理论，认为阳黄与阴黄证型并不能包括该病的所有内容，临床.仁常见“似阳似阴”、“非阳非阴”的黄疽患者，按阴阳黄理论论治亦难奏效，该证型属于阳黄与阴黄之间的特殊的病理阶段，即“介黄”。总结该证型的研究结果，不管是“阴黄”，还是“阴阳黄”，以及“介黄”，其治法离不开温阳，即用茵陈术附汤等温阳汤剂来治疗黄疸，即温阳可用于各个证型的黄疸。

综上所述，茵陈术附汤在治疗慢性肝衰竭中，通过多靶点、多种机制对减少肝损伤、促进肝恢复起显著作用。中医药辨证治疗慢性肝衰竭能显著保护肝脏，缓解临床症状，降低死亡率，具有积极的临床治疗价值。

5 展望

从分子水平对茵陈术附汤治疗肝衰竭的研究日益深入，但仍局限在浅层次上的研究，在今后的研究中，不仅可以更进一步的探索茵陈术附汤对慢性肝衰竭模型动物肝脏代谢重要环节的影响，以更加全而系统地揭示中药退黄的机制；还有祖国医学对慢性肝衰竭证型发病机理的挖掘，立方用药的规范化研究，对慢性肝衰竭的治疗提供有意义的理论及临床依据，造福人类。

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