闵锋，朱少元，李娇春

(天门市第一人民医院 儿科，湖北 天门 431700)

·论 著·

两种剂量丙种免疫球蛋白对川崎病患儿冠状动脉病变及血清基质金属蛋白酶含量影响的比较

闵锋，朱少元，李娇春

(天门市第一人民医院 儿科，湖北 天门 431700)

目的：探讨静脉注射丙种免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)两种剂量对川崎病患儿冠状动脉病变(CAL)及血清基质金属蛋白酶(MMP)检测量的影响。方法：将128例川崎病患儿随机分为IVIG 1g·kg-1组与IVIG 2g·kg-1组，分别予以相应剂量单次静脉注射，记录两组患儿总热程、退热时间、黏膜充血、手足肿胀和颈淋巴结肿大消退时间以及冠状动脉病变发生率。检测治疗前后两组患儿血清基质金属蛋白酶含量。结果：两组患儿的总热程、颈淋巴结肿大、手足肿胀、黏膜充血及发热消退时间等差异无统计学意义(P>0.05)；IVIG 1g·kg-1组CAL发生率(15.62%)略高于IVIG 2g·kg-1组(14.06%)，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患儿血清中基质金属蛋白酶-2与MMP-9较治疗前均明显减少，IVIG 1 g·kg-1组MMP-2与MMP-9水平略高于IVIG 2g·kg-1组，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论：1g·kg-1和2g·kg-1IVIG均可缩短川崎病病程，降低CAL发生率，减少血清中基质金属蛋白酶含量，减缓冠状动脉外细胞基质受损，但2g·kg-1的IVIG临床疗效略优，可能为治疗川崎病的有效剂量。

丙种免疫球蛋白； 川崎病； 冠脉动脉病变； 基质金属蛋白酶

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种至今病因未明的血管炎性综合征，其发病率逐年升高，是导致儿童罹患先天性心脏病的主要因素[1-2]。未接受治疗的KD患儿中15%～25%产生冠状动脉病变(coronary artery lesion,CAL)，如冠状动脉瘤(CAA)、冠状动脉扩张等，可造成缺血性心脏病，甚至猝死[3]。大剂量丙种球蛋白静脉注入与阿司匹林联合治疗KD的临床效果确切，可减少CAL的发生率与死亡率、改善临床症状、减少发热时间[4]。然而单一大剂量丙种球蛋白治疗川崎病可能会使得血液黏度增大，导致血栓栓塞，此外丙种球蛋白使用的次数及时间窗等均存在争议。如何确定丙种球蛋白的最佳剂量与确定川崎病治疗的最佳方案意义重大[5]。本研究旨在探讨两种剂量丙种球蛋白对川崎病患儿冠状动脉病变及血清基质金属蛋白酶(MMP)水平的影响，以期为临床治疗提供理论基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象

为我院2011年3月至2014年3月收治的128例川崎病患儿。其中男74例，女54例；年龄0.3～10.2岁，平均(2.47±1.91)岁。将以上符合诊断标准的患儿随机分为静脉注射丙种免疫球蛋白(IVIG) 1g·kg-1组与IVIG 2g·kg-1组。IVIG 1g·kg-1组：男38例，女26例；年龄0.5～10.2岁，平均(2.76±1.98)岁；治疗前CAL 6例。IVIG 2g·kg-1组：男36例，女28例；年龄0.3～10.2岁，平均(2.73±1.91)岁；治疗前CAL 5例。治疗前两组患儿的性别、年龄以及CAL发生率等差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 川崎病合并冠状动脉病变的诊断标准[6]

(1) 冠状动脉瘤，不同形状的冠状动脉扩张，冠状动脉内径4～7 mm；(2) 巨大冠状动脉瘤(GCAA)，冠状动脉内径≥8 mm；(3) 冠状动脉扩张，小于3岁冠状动脉≥2.5 mm，3～9岁冠状动脉≥3.0 mm，14岁以上冠状动脉≥3.5 mm。

1.3 治疗方法

采取卫生部南京生物制品研究所(批号：G20110277、G20110443、G20110780、G20120336、G20120940、G20130322、G20140107，规格：冻干低pH静脉注射用2.5 g·瓶-1)研制的人血丙种免疫球蛋白。IVIG 1g·kg-1组：单次静脉注射IVIG，8～12 h内注射完，与阿司匹林联合使用，100 mg·(kg·d)-1，分3～4次给药，热退后剂量减少为5～10 mg·(kg·d)-1，连续用药至症状消退，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白细胞计数(white blood cells count,WBC)、C反应蛋白(C reacting protein,CRP)正常。IVIG 2g·kg-1组：单次静脉注射IVIG，给药速度、浓度、剂量、联合用药方法等均与IVIG 1g·kg-1组相同。根据临床试验管理规范(GCP)规定，药物批次更换时均有各批次相应的药检报告，以保证在长时间跨度的试验中药物含量、有关物质等质量标准一致。

1.4 血清基质金属蛋白酶检测方法

在治疗前与治疗14 d后抽取全部患儿的静脉血，采取酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清基质金属蛋白酶-2(武汉华美生物工程有限公司)与MMP-9(武汉华美生物工程有限公司)含量，严格依据操作说明书进行。

1.5 观察指标

(1) 观察两组患儿治疗后颈淋巴结肿大、手足肿胀、黏膜充血、发热消退时间以及总热程等；(2) CAL发生率；(3) 治疗前、后血清基质金属蛋白酶水平。

1.6 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件包，计数资料的对比采用卡方检验，计量资料的比较采用t检验，P<0.05为差异具统计学意义。

2 结 果

2.1 临床症状改善状况

治疗后24 h内IVIG 1g·kg-1组与IVIG 2g·kg-1组患儿体温恢复正常的百分率分别为89.06%(114/128)和87.5%(112/128)，χ2=1.098，P<0.05，差异无统计学意义。两组患儿的颈淋巴结肿大、手足肿胀、黏膜充血及发热消退时间等差异也无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 冠状动脉病变发生状况

IVIG 1g·kg-1组10例患儿冠状动脉发生病变，IVIG 2g·kg-1组9例患儿冠状动脉发生病变，前者略高于后者，但差异无统计学意义(P>0.05)。其中轻度CAL 49例，中度17例，重度3例。

2.3 两组川崎病患儿治疗前后血清基质金属蛋白酶的比较

治疗后两组患儿血清中MMP-2与MMP-9质量浓度较治疗前均明显减少，IVIG 1g·kg-1组MMP-2与MMP-9略高于IVIG 2g·kg-1组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨 论

以往丙种免疫球蛋白的使用剂量通常为0.4～0.5g·kg-1×5次，然而冠脉损伤发生率并未显著下降且退热慢。沈勤[7]报道，2g·kg-1丙种免疫球蛋白的治疗效果优于分次给药，冠脉损伤发生率低，退热快。丙种免疫球蛋白2g·kg-1与阿司匹林口服联合渐渐成为临床治疗急性期川崎病的标准治疗方法。联合治疗方案使冠脉病变发生率从10.91%～25.00%减少至5%，巨大冠状动脉瘤发生率从4.9%降低至1.1%[8]。然而单剂量大量应用IVIG会使得血液黏度剧增，提高了血管栓塞的风险，且IVIG治疗费用高昂，药源有限，因而川崎病IVIG 2g·kg-1疗法在特定地区以及特定人群中的应用受到制约[9]。国外学者[10]指出，IVIG 1g·kg-1剂量可取得满意疗效，单剂量IVIG 1g·kg-1治疗川崎病安全有效，治疗后1 d临床症状快速缓解，治疗后平均48 h白细胞计数恢复正常，治疗1个月后血沉恢复正常。在日本的一项应用丙种免疫球蛋白治疗川崎病的临床研究中，IVIG 1 g·kg-1占36.6%，IVIG 1.2 kg·kg-1占16.8%，IVIG 2g·kg-1占16.9%，结果显示其中IVIG 2g·kg-1者CAL发生率明显较其他组高[11]。由此可见目前临床上关于IVIG治疗川崎病的合适剂量并未达成一致。

本研究IVIG 1g·kg-1组与IVIG 2g·kg-1组患儿体温恢复正常的百分率总热程、颈淋巴结肿大、手足肿胀、黏膜充血及发热消退时间等差异均无统计学意义(均P>0.05)。此外，IVIG 1g·kg-1组38例患儿冠状动脉发生病变，IVIG 2g·kg-1组31例患儿冠状动脉发生病变，前者CAL发生率(15.62%)略高于后者(14.06%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。结果说明，IVIG 1g·kg-1与IVIG 2g·kg-1单剂量静脉注射治疗川崎病，均可有效缓解临床症状，减少CAL发生率；两者近期疗效与远期疗效相当。IVIG可明显改善川崎病急性期症状，降低CAL发生率，其原因可能为：(1) 有效浓度的IVIG可中和血液循环中未知毒素或者致病微生物；(2) IVIG可削弱淋巴细胞、单核巨噬细胞以及其他免疫细胞壁上的FC受体活性，进而减少免疫细胞的大量活化；(3) 血小板源生长因子及其血管途径激活，血管内皮损伤减少，进而减少血管的免疫性损伤。IVIG 1g·kg-1组CAL发生率(15.62%)略高于IVIG 2g·kg-1组(14.06%)可能的原因为，IVIG 1g·kg-1组部分患儿属Harada高危人群，即使采取IVIG治疗，其川崎病合并CAL的发生率仍较高。

MMP家族是一种锌离子依赖性的蛋白酶超家族中的一个亚族，MMP-2与MMP-9是其重要成员。川崎病患儿急性期血清中MMP-2与MMP-9含量增多，在血管损伤的病理与生理学机制中有着重要作用[12]。本研究结果显示，治疗前各组MMP-2与MMP-9质量浓度差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后组内同治疗前比较，MMP-2与MMP-9质量浓度均明显减少，治疗后IVIG 2g·kg-1组MMP-2与MMP-9质量浓度略低于IVIG 1g·kg-1组，但差异无统计学意义(P>0.05)。说明丙种免疫球蛋白可降低血清中MMP-2与MMP-9水平，可减小冠状动脉细胞外基质的损伤。应用丙种免疫球蛋白后，机体IgG的调节阈值超出正常范围，对调节性细胞产生负反馈效应，活化的带有DR抗原标示物的辅助性T细胞减少，抑制性T细胞增加，进而明显降低外周血中单核巨噬细胞合成IgG，进而血小板表面、单核-巨噬细胞以及血管内皮细胞表面的Fc受体封闭，血管表面的免疫炎症反应减少，抑制了血管壁的MMP-2与MMP-9释放[13]。

综上，IVIG 1g·kg-1组与IVIG 2g·kg-1组均可缩短川崎病病程，降低CAL发生率，减少血清中基质金属蛋白酶含量，减缓冠状动脉外细胞基质受损，但IVIG 2g·kg-1组临床疗效略微显著，IVIG 2g·kg-1可能为治疗川崎病的有效剂量。

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Effect of different dose of intravenous immunoglobulin on treatment coronary lesion and serum gelatinase in Kawasaki disease

MIN Feng，ZHU Shao-yuan，LI Jiao-chun

(DepartmentofPaediatrics,FirstPeople’sHospitalofTianmen，Tianmen431700，China)

Objective：To observe the effect of different dose of intravenous immunoglobulin on treatment coronary lesion and serum gelatinase in Kawasaki disease.Methods：128 cases Kawasaki disease children were randomly divided into Group IVIG 1g·kg-1and Group IVIG 2g·kg-1，both groups were given single intravenous injection. Total fever duration，cervical lymph nodes，foot swelling，mucous congestion，fever subsiding time,and occurrence of coronary artery lesion (CAL) of both groups were recorded. Serum gelatinase MMP-2 and MMP-9 were detected .Results：There was no significant difference of total fever duration, cervical lymph nodes，foot swelling，mucous congestion，fever subsiding time in both groups (P>0.05). Occurrence of CAL in Group IVIG 1 g·kg-1was slightly higher than that in Group IVIG 2g·kg-1(P>0.05) with no significant difference； After treatment，MMP-2 and MMP-9 group reduced obviously，MMP-2 and MMP-9 in Group IVIG 1 g·kg-1were slightly higher than that in Group IVIG 2g·kg-1(P>0.05).Conclusion：IVIG 1g·kg-1and IVIG 2g·kg-1can shorten the duration of Kawasaki disease,reduce the incidence of CAL，reduce serum gelatinase and coronary extracellular matrix damage，comparably IVIG 2g·kg-1is slightly more significantly effective，which may possibly be the effective dose for the treatment of Kawasaki disease．

immunoglobulin； Kawasaki disease； coronary artery lesion； matrix metalloproteinases

2015-03-24

2015-09-11

闵锋(1968-)，男，河北天门人，副主任医师。E-mail:minfengsks@163.com

闵锋，朱少元，李娇春. 两种剂量丙种免疫球蛋白对川崎病患儿冠状动脉病变及血清基质金属蛋白酶含量影响的比较[J].东南大学学报：医学版，2015，34(6)：942-945.

R726.199

A

1671-6264(2015)06-0942-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．019