张炜，郭万华

(1.东南大学 医学院,江苏 南京 210009； 2.南京鼓楼医院 核医学科,江苏 南京 210008)

·论 著·

99mTc-MDP全身骨扫描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125测定对小细胞肺癌骨转移的临床评价

张炜1，郭万华2

(1.东南大学 医学院,江苏 南京 210009； 2.南京鼓楼医院 核医学科,江苏 南京 210008)

目的:分析99mTc-MDP全身骨扫描小细胞肺癌骨转移病灶分布特点及血清肿瘤标志物CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125与小细胞肺癌骨转移发生的相关性。方法：回顾性分析56例经病理证实的小细胞肺癌患者99mTc-MDP全身骨扫描影像表现及血清肿瘤标志物水平，用ROC曲线及Spearman相关分析评价肿瘤标志物水平对肺癌骨转移发生及发展的诊断意义。结果：21例骨转移阳性病灶中胸部占46.60%，脊柱34.95%，骨盆9.71%，四肢5.83%，头颅2.91%。骨转移阳性组CEA、NSE质量浓度高于骨转移阴性组(均P<0.05)，曲线下面积(AUC)分别为0.789、0.717，且CEA、NSE质量浓度与骨转移分级呈正相关(r值分别为0.540、0.417)。结论：小细胞肺癌以胸部及脊柱等中轴骨多发性骨转移为主，CEA、NSE血清水平随着骨转移病灶数的增加有显著上升趋势，对判定小细胞肺癌骨转移的发生及发展有一定的参考意义。

小细胞肺癌； 全身骨扫描； 骨转移； 肿瘤标志物

肺癌是我国常见恶性肿瘤之一，骨组织是肺癌常见的转移部位，肺癌骨转移的发病率为30%～40%[1]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中较为少见的类型，但是其恶性程度高，早期就易发生肺外转移，骨骼是其常见转移位点。肺癌肿瘤标志物，即癌胚抗原(CEA)、肿瘤相关抗原125(CA125)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)联合检测是判断肺癌病程进展的重要指标。肺癌肿瘤标志物水平与肺癌骨转移的发生和发展有一定的相关性[2-4]。

本研究旨在回顾性分析SCLC患者骨转移特征以及CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1这4项血清肿瘤标志物对小细胞肺癌骨转移发生及发展的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月至11月接受99mTc-MDP ECT全身骨显像及肿瘤标志物检测的小细胞肺癌住院非手术患者56例中男44例，女12例；年龄39～82岁，平均(61.30±9.30)岁。所有入选小细胞肺癌患者均经过病理或细胞学证实，排除患有其它恶性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1全身骨显像 对肺癌检查患者静脉注射显像剂99mTc-MDP 740～925 mBq，3～4 h后进行全身骨显像和病灶局部静态显像，仪器为PHILIPS Skylight SPECT仪，配平行孔低能高分辨准直器，图像信息经计算机处理并以前后、后前位两种灰度显示。图像由两位以上核医学科医师双盲阅片，共同确认，观察病灶的数目、大小、部位等，有疑问病例由资深核医学科医师参与评片。

1.2.2结果判定 参考Soloway标准[5]，局限性放射性分布明显高于或者低于周围骨组织、图像清晰符合阅片辨别者为阳性。骨显像阳性者如有以下表现之一则确认为骨转移灶：(1) 多发性非对称性无规则分布的放射性浓聚和(或)稀疏影者。(2) 阳性区有不明原因的疼痛、软组织肿物、神经压迫症状、病理性骨折或功能障碍。(3) X线、CT、MRI显示相同区域有骨质破坏，且排除手术和相关外伤病史，以及其它骨质病变者。(4) 在随访检查过程中放射性浓聚和(或)稀疏影数目及性状明显改变的，和(或)CT、MRI提示有骨性破坏者。(5) 骨病变区有明确骨活组织且病理检查证实为骨转移者。

1.2.3骨转移病灶分级 亦参考Soloway标准[5]。0级：正常骨扫描，骨扫描中异常病灶点归属于骨良性病变；Ⅰ级：骨转移病灶<6个(每个病灶尺寸小于单个腰椎体面积的50%，若单个病灶尺寸近似1个椎体面积则计数为2个病灶)；Ⅱ级：骨转移病灶6～20个；Ⅲ级：骨转移病灶>20个，无超级“骨现象”；Ⅳ级：超级骨现象，或肋骨、脊柱、骨盆转移灶占总体75%以上。

1.2.4全身骨骼分区 采取Wilson法[6]，将人体全身骨骼分胸部(肋骨、锁骨、胸骨、肩胛骨)、脊椎(颈椎、胸椎、腰椎)、骨盆(髂骨、坐骨、耻骨、骶骨及骶髂处)、四肢骨和颅骨5个区。

1.2.5标本采集及检测方法 取患者清晨空腹静脉血，当日完成检查，血样采集距骨显像检查时间不超过1周。CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1均用电化学发光法测定，CEA和CA125使用德国西门子 ADVIA centaur XP 全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂测定，NSE及CYFRA21-1使用美国 Roche Cobas-e601 全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂测定。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 小细胞肺癌骨转移分组与基线资料、标志物检测水平的关系

56例小细胞肺癌患者中，骨转移阳性组21例(37.5%)，阴性组35例(62.5%)。骨转移阳性组中性别和年龄与阴性组比较，差异无统计学意义；骨转移阳性组肺癌肿瘤标志物CEA、CYFR21-1、CA125、NSE中仅CEA、NSE与阴性组差异有统计学意义。见表1。

表1 骨转移与基线资料、肿瘤标志物检测水平的关系

Tab 1 The relationship between different status of skeletal metastasis with patient characteristics and serum concentration of tumor marker

2.2 骨转移灶的数量及分布

21例骨转移患者中15例为多发性转移，其中4例为单骨多发性骨转移(脊柱3例，肋骨1例)；6例为单发性骨转移(肋骨4例、肩胛骨1例、髂骨1例)。小细胞肺癌骨转移显像见图1。参考Soloway病灶计数及分级标准，共计数103个骨转移阳性病灶，其中胸部48个(46.60%)，脊柱36个(34.95%)，骨盆10个(9.71%)，四肢6个(5.83%)，头颅3个(2.91%)。四肢骨6例转移病灶中3例发生于股骨上段。骨转移Ⅰ级16例，Ⅱ级4例，Ⅲ级1例。

2.3 ROC曲线诊断小细胞肺癌骨转移

CEA、NSA、CYFRA21-1、CA125诊断小细胞肺癌骨转移的曲线下面积(AUC)分别为0.789、0.717、0.607、0.546。CEA及NSE联合诊断骨转移的AUC为0.756。见表2。

2.4 各指标与肺癌骨转移分级的关系

CEA、NSE与小细胞肺癌患者骨转移分级呈正相关(r值分别为0.540、0.417，均P<0.05)，随着骨转移病灶数增加，其血清质量浓度升高显著(表3)；而CYFRA21-1、CA125与小细胞肺癌患者骨转移分级无相关(r值分别为0.223、0.100，均P>0.05)。CEA、NSE诊断小细胞肺癌的阳性率分别为28.57%和 87.50%。

3 讨 论

肺癌发病率居全国恶性肿瘤之首，骨组织是中晚期肺癌常见转移部位之一。在肺癌各种病理类型中，小细胞肺癌发病率较低，但恶性程度高，发病早期就易累及肺门和纵隔淋巴结，易侵犯血管，肺外转移较早，故判断骨转移发生和发展亦对小细胞肺癌治疗有重要的意义。99mTc-MDP 全身骨显像从功能显像的角度观察癌症患者全身骨转移的病灶数目、特性及范围，有很CEA正常参考值：0～10 ng·ml-1，NSE正常参考值：0～16.3 ng·ml-1。a <16.3 ng·ml-1者骨转移阳性组 0例，阴性组7例高的灵敏度，是临床恶性肿瘤患者骨转移病灶筛选及诊断的首选检查。

a.99mTc-MDP ECT全身骨显像提示肋骨、脊柱、骨盆多发性骨病变; b.CT提示T6、T12、髂骨骨质密度异常，骨质破坏； c.99mTc-MDP ECT全身骨显像提示右侧髂前上棘有放射性浓聚影; d.PET-CT检查提示髂前上棘有骨性破坏，F18-FDG摄取值增加

图1 小细胞肺癌骨转移的ECT、CT、PET-CT显像Fig 1 ECT,CT and PET-CT imaging features of metastasizing skeletal destruction in small cell lung cancer

表2 各指标ROC曲线诊断肺癌骨转移的结果

Tab 2 The value of different serum tumor marker in diagnosing bone metastasis from small lung cancer with ROC curver’s analysis

表3 肿瘤标志物CEA、NSE血清浓度与骨转移分级的关系 例

Tab 3 The relationship between serum tumor marker’s level (CEA and NSE) and bone metastasis rank cases

小细胞肺癌骨转移发生率(13.3%～57.1%)的报道差异较大[7-9]。本组56例小细胞肺癌住院非手术患者行全身骨扫描检查,21例被确定为骨转移，发生率约为37.5%。这种差异有可能与各研究收集小细胞肺癌病例中临床分期及初始治疗人群的构成差异有关。本次研究中，骨转移阳性组和阴性组患者的年龄、性别之间分布无差异(Z=0.999、χ2=0.453，均P>0.05)(表1)，这与国外研究[10]结果相一致。

骨转移的分子机制复杂，主要涉及溶骨和成骨两个方面[11]。脱落的肺癌细胞易通过肺循环及体循环到达全身骨骼系统，特别易累及肋骨、脊椎、骨盆这些含有丰富造血红骨髓的不规则骨。本次研究依据Soloway病灶计数及分级标准[5]，共计数103个骨转移阳性病灶，以胸部和脊柱为主；21例骨转移病患中15例为多发性转移，6例为单发性骨转移。这种骨转移病灶的分布特点与非小细胞肺癌骨转移特点基本一致[1, 12-13]。肿瘤标志物是肿瘤组织或肿瘤细胞内的癌基因或肿瘤相关基因及其产物异常表达而产生的抗原和生物活性物质。肺癌骨转移与肿瘤标志物CEA、NSE、CYFR21-1、CA125、CA153有一定的相关性[2-4]，肿瘤标志物对判定非小细胞肺癌骨转移的发生和发展有重要意义。CEA是一种酸性糖蛋白，常用于肺癌的配套检查，在肺癌诊断中特异性高达85.1%[14]，其中对肺腺癌的诊断阳性率较高。CEA在部分小细胞肺癌中亦呈高水平，特别是发生骨转移的小细胞肺癌，可表现为异常升高[8, 15]。NSE存在于神经元及神经来源的细胞中，而小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤，故NSE对于小细胞肺癌发生和发展的判定有很重要的临床意义。本次研究中，CEA、NSE诊断小细胞肺癌的阳性率分别为28.57%和 87.50%，与李艳平等[14,16]的研究结果较一致。小细胞肺癌骨转移阳性组CEA、NSE水平高于骨转移阴性组，差异有统计学意义(表1)，且CEA及NSE血清水平与骨转移分级呈正相关(r值分别为0.540、0.417，均P<0.05)，ROC曲线分析中AUC分别为0.789、0.717(均P<0.05)，表明CEA、NSE的血清水平与骨转移的发展关系密切，随着骨转移病灶数的增加，血清浓度显著增高(表3)，并且 CEA及NSE血清水平对小细胞肺癌骨转移的诊断有一定的临床参考价值，这一结果与部分非小细胞肺癌骨转移与血清肿瘤标志物水平相关性研究相一致。CEA及NSE两者的联合诊断(AUC=0.756，P<0.05)有助于提高NSE对骨转移的诊断率。虽然CEA及NSE血清水平有助于提高99mTc-MDP全身骨显像对肿瘤骨转移诊断的准确性，但本身并不能单一作为骨转移的诊断标准[17-18]。CYFRA21-1主要分布于单层和复层上皮肿瘤细胞的胞质内，以溶解片段形式释放入血，对鉴别非小细胞肺癌和小细胞肺癌，特别是对肺磷癌的判定有重要的意义。CA125最早常作为卵巢或女性生殖系统肿瘤的特异性标志物，后来作为肺癌诊断中的联合测定指标。罗远芳等[19]报道，CA125在肺腺癌中有较高的阳性率，并对肺腺癌晚期远处转移也有参考价值。在本次研究中，CYFRA21-1、CA125血清水平在小细胞肺癌骨转移阳性组和阴性组之间差异无统计学意义，且与骨转移分级无相关性(r值分别为0.223、0.100，均P>0.05)，ROC曲线下面积均P>0.05，这可能与CYFRA21-1、CA125在小细胞肺癌中特异性表达较低有关，或者此次研究样本例数过少。

全身骨扫描对于筛选和判定肿瘤骨转移有很高的敏感性，在临床诊断应用中不可替代，但对于部分单发或不典型浓聚病灶的诊断仍有一定局限性。本研究小细胞肺癌以胸部及脊柱等中轴骨多发性骨转移为主(胸部46.60%，脊柱34.95%)，且CEA、NSE血清水平随着骨转移病灶数的增加有显著上升趋势(r值为0.540、0.417)，对判定小细胞肺癌骨转移的发生及发展有一定的参考意义。因此，对于全身骨显像遇到单发及疑似病例时，可以联合CEA、NSE血清水平共同诊断，综合分析，有助于对小细胞肺癌骨转移的早期确定。

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Clinical evaluation of99mTc-MDP bone scintigraphy and serum CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 in skeletal metastasis of the small cell lung cancer

ZHANG Wei1，GUO Wan-hua2

(1.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China； 2.DepartmentofNuclearMedicine,NanjingDrumTowerHospital，Nanjing210008，China)

Objective: To analyze the distribution characteristic of the skeletal metastasis lesion in99mTc-MDP bone scintigraphy and the correlation between serum tumor marker (CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125) and skeletal metastasis in small cell lung cancer.Methods:56 cases with small cell lung confirmed by pathology were examined with99mTc-MDP bone scintigraphy. Serum concentration of CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 were measured one week before whole-body bone scanning. ROC curve and spearman correlation analysis were used to evaluate the serum tumor markers in diagnose the development of the skeletal metastasis.Results:21 imaging positive lesions were identified as the skeletal metastasis. The distribution of the skeletal metastasis lesions were: chest(46.60%)，spine(34.95%)，pelvis(9.71%)，four limbs(5.83%)，skull(2.91%). CEA,NSE levels in bone metastasis group were significant higher than those in the negative group(P<0.05) and the area of ROC curve were 0.789 and 0.717 respectively(P<0.05). There was a correlation between concentration of CEA，NSE and classification of bone metastases. CEA and NSE level were the highest in the cases with wide spread bone metastasis.Conclusion:The bone metastasis lesions of small cell lung cancer are mostly seen in axial skeleton(chest and spine). The more number of bone metastasis lesions，the higher serum tumor markers level，the concentration of serum tumor markers for small cell lung cancer has certain

ignificance to diagnose the occurrence and development of bone metastasis．

small cell lung cancer;99mTc-MDP bone scintigraphy; bone metastasis; serum tumor marker

2015-05-05

2015-08-24

国家自然科学基金资助项目(81070684)

张炜(1981-)，男，江苏南京人，在读硕士研究生。E-mail:78995087@qq.com

郭万华 E-mail:wanhuaguo@163.com

张炜，郭万华.99mTc-MDP全身骨扫描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125测定对小细胞肺癌骨转移的临床评价[J].东南大学学报：医学版，2015，34(6)：881-885.

R730.4； R734.2

A

1671-6264(2015)06-0881-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．005