活血化瘀法治疗脑出血急性期研究进展

2015-03-20施慧芬

河北中医 2015年5期

程爽施慧芬

(上海市中医医院脑病科，上海 200071)

脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，主要临床表现包括意识水平下降、头痛、呕吐等，伴随出血会继发一系列脑组织病理生理变化，严重时会因颅内压增高和局部占位效应导致死亡，是临床常见的脑血管疾病，具有发病急、预后差、致残率高及病死率高的特点［1］。脑出血发病率为每年60～80/10万人口，在我国占急性脑血管病的30%左右，急性期病死率为30% ～40%，在急性脑血管病中最高［2］。现代医学对脑出血有内科和外科的治疗方法。内科治疗原则为卧床休息、脱水降颅压、调整血压、防止再出血、防治并发症等，外科主要进行血肿开颅清除术和微创清除术。而中医药在脑出血早期治疗上一直应用较少。近年来，中医活血化瘀法治疗脑出血急性期的研究逐渐增多，临床上也取得一定成果。兹将活血化瘀法治疗脑出血急性期研究进展综述如下。

1 理论基础

1.1 中医学理论脑出血属中医学中风范畴，有人根据其主要临床表现将其归于头痛、眩晕等范畴，还有人根据其病机将其归为血证范畴。《素问·生气通天论》云“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”，清末张伯龙在《雪雅堂医案·类中秘旨》中明确指出“皆由木火内动，肝风上扬，而致血气并走于上，冲击前后脑气筋而昏不知人，倾跌猝倒，肢体不用诸证”。由此可见，脑出血的根本病机是脏腑失调，气血逆乱，血随气逆上冲脑脉，脉络破则血不循脑脉而溢于脉外。中医学认为，“离经之血便是瘀”，“瘀不祛则水生”，脉外之瘀血阻于脑络，蒙蔽清窍，导致神明失用，神志不清;若瘀血夹痰湿，留滞于经脉则致肢体废用，活动不利。清代唐容川认为“此血在身不能加于好血，而反阻新血生化之机，故凡血证总以祛瘀为要”，“瘀血不祛，则出血不止，新血不生”。可见，瘀血既是脑出血的病理基础，又是脑出血后的病理产物。所以，活血化瘀是脑出血急性期治疗的关键。

1.2 现代医学理论现代医学认为，脑出血后病灶主要的病理改变为血肿及周围的水肿带［3］。血肿会压迫邻近脑组织，影响脑组织血液供应，引起脑水肿，使颅内压增高，局部高压使脑组织和脑室因压迫而移位、变形，甚至形成脑疝并致死。脑组织血液供应障碍，缺血缺氧，导致水肿半暗带的细胞死亡，从而出现脑功能障碍。同时脑出血会导致大量自由基产生，引起局部炎症细胞浸润，由血肿成分释放的凝血酶和血红蛋白激活补体系统也会对神经细胞产生毒性作用。若不及时清除脑内血肿，就可能导致局部神经元变性或坏死。因此，脑出血治疗的关键就在于及时消除血肿，促进血肿吸收，缓解其对局部脑组织压迫，并减轻血肿周围水肿，从而改善脑组织缺血缺氧状态，促进神经功能恢复。而应用活血类药物可以扩张微循环，增加血流量，改善脑组织能量代谢，提高脑细胞对缺氧的耐受性，减轻脑水肿［4］。以上理论为脑出血早期进行中医活血化瘀治疗提供了依据。此外，在安全性方面，有理论指出，脑出血急性期应用活血化瘀药不会增加出血的危险，原因与脑出血的出血机制相关。脑出血最常见的原因是高血压，由于脑内小动脉变性及动脉瘤形成，在血压骤升时，血管壁因过度脆弱而破裂，形成局部血肿，故其主要发病机制在于血管壁的变化，而与凝血机制障碍无明显联系。而在出血后，由于局部血肿的压迫，绝大多数破裂的血管很快就会闭塞［5］。

1.3 药理研究中药药理研究表明，在脑出血急性期使用活血化瘀类药物，可有以下作用:①清除氧自由基，大部分活血化瘀类中药都含有黄酮类、木脂素类、单宁酸类及异喹生物碱等化合物，而这些化合物都具有抗氧化作用;②降低毛细血管通透性，减少血液渗出;③减轻脑水肿，促进颅内血肿吸收，改善脑细胞缺血缺氧状态;④保护病灶周围神经元细胞，促进神经细胞功能恢复;⑤改善胃黏膜血供，增进胃的防御能力，对预防脑出血后应激性溃疡的发生有利［6］。活血化瘀中药的药理研究进一步支持了脑出血急性期活血化瘀疗法的有效性。

2 临床及实验研究

2.1 临床研究李东芳等［3］选取脑出血患者46例，随机分为2组。对照组20例应用20%甘露醇注射液脱水降颅压，胞二磷胆碱、多肽类脑蛋白水解物营养神经，抗感染，纠正水电解质紊乱等治疗。治疗组26例除用对照组常规治疗外，早期加活血化瘀药治疗，用复方丹参注射液10～20 mL或正康脑明注射液200 mg加入0.9%氯化钠注射液200 mL中，每日1次静脉滴注。给药时间参照放射影像学证据:血肿＜10 mL时于发病后2～3 d用，血肿＞10 mL时于发病后5～7 d用。原则是先从半量用起，使用3 d无异常后加为常规量使用。2组分别于治疗后 5、12～14、21～25 d进行头颅CT扫描检查。检测指标为每次血肿量、血肿周围水肿的最大面积及血肿完全吸收后所留的中风囊最大面积。结果:治疗组每次血肿吸收速度较对照组更快(P＜0.05)，水肿半暗带平均面积较对照组更小(P＜0.05)。杨泽华等［7］选取高血压性脑出血95例，随机分为2组。对照组47例予常规治疗，如降颅压、控制血压、抗炎等。活血化瘀组48例在对照组治疗基础上，加活血化瘀药治疗，药物组成:川芎 15 g，红花 15 g，桃仁15 g，牛膝 25 g，水蛭 10 g;另予复方丹参注射液16～20 mL，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日1次静脉滴注。2周为1个疗程，2个疗程后评定疗效。结果:活血化瘀组48例，治愈36例(75.00%)，好转5例(10.42%)，未愈7例(14.58%)，总有效率 85.42%;对照组47例，治愈23例(48.94%)，好转16例(34.04%)，未愈8例(17.02%)，总有效率82.98%。2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但活血化瘀组治愈率高于对照组(P＜0.01)，活血化瘀组疗效优于对照组。周军怀［8］将31例急性期高血压性脑出血患者随机分为2组，治疗组15例在西医常规治疗基础上加用活血化瘀中药(药物组成:桃仁、大黄、川芎、三七、丹参、天麻等)治疗。对照组16例应用西医常规治疗。观察2组疗效。结果:治疗组愈显率86.6%，总有效率93.33%;对照组愈显率62.5%，总有效率81.25%。2组愈显率、总有效率比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。提示早期应用活血化瘀法治疗急性期高血压性脑出血具有良好作用。刘燕［9］将脑出血急性期患者64例随机分为2组。治疗组32例在西医常规治疗基础上加活血化瘀中药(药物组成:丹参20 g，川芎 10 g，桃仁12 g，红花3 g，赤芍药 15 g，水蛭5 g，三七6 g，天麻 15 g，大黄6 g)治疗。对照组32例应用西医常规治疗。观察2组疗效。结果:治疗组基本痊愈2例，显著进步11例，进步16例，无变化1例，恶化2例，总有效率90.6%;对照组基本痊愈1例，显著进步6例，进步16例，无变化5例，恶化4例，总有效率71.6%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。治疗组治疗后神经功能缺损评分低于对照组治疗后(P＜0.05)。提示早期应用活血化瘀法治疗脑出血急性期具有积极作用，可降低神经功能缺损评分，提高疗效。

2.2 实验研究贺燕等［10］将50只大鼠随机分为正常对照组(5只)、假手术组(5只)、脑出血模型组(以下简称模型组，20只)和抵当丸治疗组(以下简称治疗组，20只);后2组又分别分为术后 12 h、24 h、72 h、7 d 这 4 个时间点亚组(每组各5只)。采用自体血尾状核注入法制备大鼠脑出血模型。治疗组大鼠予抵当丸3 mL(含生药0.08 g/L)灌胃治疗，每日2次。应用CT灌注定量测量血肿周围局部脑血流量(rCBF)、局部脑血容量(rCBV)及平均通过时间(MTT)，同时进行Bederson评分及脑组织病理学检查。结果:脑出血后，血肿周围组织存在低灌注状态，而抵当丸能显著改善脑出血后血肿周围组织的血流灌注，减轻病理损害程度，促进损伤的神经功能改善。李妍等［11］将80只雄性 SD大鼠随机分为假手术组、模型组及活血化瘀药高、低剂量组，每组各20只，采用自体不凝血注入尾状核的方法，制作大鼠脑出血模型，用组织干湿质量法计算脑含水量，用免疫组织化学法和realtime聚合酶链反应(PCR)法检测脑组织AQP4蛋白和基因的表达。结果:模型组大鼠各时间点病灶侧脑含水量、血肿周围组织AQP4蛋白和基因的表达均明显高于假手术组(P＜0.01)，活血化瘀药高、低剂量组大鼠病灶侧脑含水量及血肿周围组织AQP4蛋白和基因的表达与同一时间点模型组比较，均有明显降低(P＜0.01)，活血化瘀药高、低剂量组组间比较差异也有统计学意义(P＜0.01)。提示活血化瘀药能减轻脑出血后引起的脑水肿，其机制可能与降低AQP4蛋白和基因的表达有关。朱冬胜等［12］应用胶原酶Ⅶ合肝素复制大鼠脑出血模型，实验结果显示:羚蝎胶囊(药物组成:羚羊角、水蛭、芒硝、三七、全蝎)、通腑胶囊(药物组成:大黄、芒硝、桃仁)治疗急性期脑出血的作用机制可能与调节血浆内皮素和血浆降钙素基因相关肽水平、减轻脑水肿和增加脑组织损伤的修复有关，且大鼠脑组织病理学检查发现羚蝎胶囊减轻脑组织损伤、促进胶质细胞增生的能力优于其他方剂。

3 用药时间及药物选择

3.1 用药时间窗选择有研究认为，脑出血后活血化瘀药应在急性期立即使用，最短为病后30 min［13］。孙金梅［14］认为，脑出血患者在发病后5～7 h开始应用活血化瘀药治疗得到的效果较好。况时祥［15］认为，脑出血发病后6～24 h为应用活血化瘀药的最佳时机，具体应视病情而定，部分病程在6 h内的患者，如果CT显示出血量较少，患者意识清楚，基础情况稳定，无明显的病情加重趋势，也可以配用本类药物。杨万章等［16］认为，活血化瘀药应在脑出血发病24 h后应用，在生命体征平稳、无即刻脑疝出现、无深昏迷、无上消化道出血等情况下开始应用。对于丘脑、脑干等部位的出血和不规则出血，且有肝功能不全、长期服用阿司匹林或抗凝药物的患者，要观察到病情稳定后才可应用，以保护和修复受损的神经元。

3.2 药物选择活血化瘀类中药的选择很多。水蛭具有很强的抗凝血酶活性，还有促进血肿吸收、改善局部血液循环的作用，能减轻血肿周围脑组织炎症反应，保护脑细胞，缓解颅内高压，但该药的破血作用过大，不利于止血，甚至可能引起再出血，故脑出血超早期、急性期不适合单独应用，配用量也不宜大;地龙功擅活血祛瘀，通利脑络，利水消肿;蒲黄祛瘀止血，兼能利水消肿，还可保护血管内皮细胞，这3味药的特异性较强，功效全面而力猛，能针对脑出血急性期的多个病理环节发挥作用［17］。大黄具有抗感染、降压、减轻脑水肿、促进止血、改善出血后微循环障碍及减轻神经细胞损伤等多种作用，且大黄性寒善攻逐，对痰热腑实型出血最适合;三七具有双向调节作用，对出血者止血，对瘀血者活血，其止血作用快，活血作用迟缓，还可保护脑细胞，提升脑细胞的耐缺血缺氧能力，此2味药在脑出血超早期、急性期应用最适宜。川芎活血行气，牛膝引血下行，益母草、泽兰活血兼能逐饮，配合其他药物用于急性期和恢复期;当归、鸡血藤活血兼有养血之功，适用于脑出血恢复期［18］。对于急性期脑出血，活血化瘀中药的选用一般都是根据个人经验，但莪术、三棱、水蛭、虻虫等破血作用较峻猛的药物，用量普遍较小，大多是考虑其破血作用有造成颅内再次出血的可能。

4 展望

活血化瘀法用于脑出血的治疗具有理论和临床实践的双重研究成果，但也存在很多问题，如研究设计上的一些不足:疗效判定指标不合理，无随访，随机设计可能存在问题，多数研究未使用盲法，未描述失访、退出、依从性等［19］。有学者指出，活血化瘀方药治疗脑出血急性期的随机对照试验质量普遍不高，总体水平有待提高［20］。要使中医活血化瘀法在脑出血临床治疗中具有更广泛的应用和更广阔的前景，就应当加强相关的基础性研究及多中心随机双盲的临床实践研究，进行严格的科研设计，选取有适应证的病例，探索最佳的用药时间窗及用药的剂型、剂量和方法，使诊断和治疗更加标准化、规范化，使疗效和安全性的评价更加客观，达到循证医学的标准。还要在众多的活血化瘀药物中寻找适合脑出血使用的最佳选择，同时遵循个体化治疗原则，在安全的前提下获取最佳的临床疗效，降低脑出血的死亡率及致残率。还有学者认为，脑出血急性期是脑出血的一个特定的发展阶段，除瘀血这一重要的病理核心外，一定还普遍存在着其他重要的病理因素，有必要进行大样本、多中心的脑出血急性期的病理因素的调查，以期把握脑出血急性期的主要病理因素。

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