王秋菊纵亮

遗传性耳聋的基本概念*(1)

王秋菊1纵亮1

1解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军耳鼻咽喉研究所(北京100853)

*国家重大科学研究计划项目(2014CB943001)、国家自然基金重点国际合作项目(81120108009)、国家自然科学基金重点项目(81530032)及全军“十二五”重点项目(BWS11J026)联合资助

遗传是亲代的形态及生理特性、代谢类型及行为本能等遗传性状传给子代的一种生命现象，其过程实质上是遗传物质的传递。遗传性疾病是指由于生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变所引起的疾病，并按一定方式在上下代之间传递。听觉在人类进行社会活动和日常生活中具有不可替代的重要作用，正常人耳可听到频率为20～20 000 Hz、声强为0 dB HL的声音。听觉功能障碍表现为不同程度的听力损失，是导致言语交流障碍的常见疾病;耳聋是最常见的遗传性疾病之一，研究发现，60%以上的耳聋是由遗传因素引起的，在儿童中的比例更高。遗传性聋(hereditary hearing loss，HHL)是指由来自父母的遗传物质传递给后代引起的听力损失，父母一方或双方可为与子代表型类似的耳聋患者，也可为听力正常的致病基因携带者。随着人类基因组计划及精准医学计划的实施，人们对疾病的认识在分子水平上得到了诠释，也使得遗传性聋的研究得到了快速的突破，有学者预测耳聋相关基因可达250～300个。为了解遗传性聋的相关知识，首先介绍遗传学的基本概念。

1　遗传学基本概念及相关术语

1.1遗传物质的基本概念及相关术语遗传物质是亲代与子代之间传递遗传信息的物质，父母的遗传物质通过生殖过程传递给孩子。除了某些病毒等的遗传物质是核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)以外，人类和其他所有生物的遗传物质都是脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)，这种物质是染色体的主要成分，它还存在于细胞核外的质粒、线粒体等细胞器中。由于细胞里的DNA大部分在染色体上且含量稳定，因此遗传物质的主要载体是染色体。

1.1.1染色体与基因遗传与变异是生命活动的基本特征之一，通过生殖和发育的过程完成。染色体(chromosome)是遗传物质的主要载体，受精卵中的每一对染色体，一条来自父亲，另一条来自母亲，由受精卵发育形成的子代细胞中就具有了父母双亲的染色体或者说父母双亲的遗传物质。每一条染色体含有一个DNA分子，每个DNA分子中含有几千或几万个以特定顺序排列的脱氧核苷酸小片段，即遗传基因(gene)，每个DNA分子含有多个基因。DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸，根据含氮碱基的不同:腺嘌呤(adenine，A)、胸腺嘧啶(thymine，T)、胞嘧啶(cytosine，C)和鸟嘌呤(guanine，G)——而分为四种。四种脱氧核苷酸不仅在不同的基因中具有不同的排列顺序，而且在每个基因中还有自己特定的排列顺序。如果将生物的具体性状用“信息”来表示，那么基因的脱氧核苷酸的碱基排列顺序就代表遗传信息，因此，不同的基因就含有不同的遗传信息。生物的性状遗传主要是通过染色体上的基因传递给后代，实际上就是通过脱氧核苷酸的排列顺序传递遗传信息。

人类基因组总共有2.5～3万个基因左右。基因一般由若干外显子(exon)和内含子(intron)组成，外显子大多数是基因内的编码序列，而内含子则是非编码序列。在基因结构中，非编码的内含子将编码的外显子序列间隔开来。作为染色体上具有遗传效应的DNA片段，基因也与染色体相同，在体细胞中成对存在(一个来自父亲，一个来自母亲)，在生殖细胞中只有其中的一个。在正常情况下，基因的遗传作用控制着生物体的正常发育，同时也与环境交互作用产生相应的性状，因此也是决定生物性状的最小片段。遗传物质的稳定只是相对的，在一定条件如自然因素等的作用下会发生变异;一旦这种变异在基因水平引起了DNA分子结构的改变，引起了它所控制的蛋白质中氨基酸顺序的改变，导致了生物表型的变化，这就是基因突变(gene mutation)，也是异常性状的主要由来。研究发现，基因突变包括单个碱基改变所引起的点突变，或多个碱基的缺失、重复、插入等多种形式。由于大多数基因突变对生物体都是有害的，因此，绝大多数人类遗传性疾病系由遗传基因突变造成的。

1.1.2相关术语染色体:细胞核中能够自我复制的部分，包含承载遗传信息的DNA分子。原核生物中只有一个呈环状的染色体，而真核生物中一般包含多个染色体，每条染色体都由DNA和蛋白质构成。

脱氧核糖核酸(DNA) :编码遗传信息的大分子，同时也是组成基因的材料。DNA是一种双链结构，两条链之间通过碱基对之间的氢键相互连接;相互配对的核苷酸之间有着严密的规则，因此我们能够通过一条链的顺序推断出另一条链的顺序。

核糖核酸(RNA) :从细胞的细胞核和细胞质部分分离出来的化学物质。在蛋白质合成和其他生化反应中起着重要作用，RNA的结构和DNA的结构类似，都是由核苷酸按照一定顺序排列成的长链。RNA可以分为信使RNA、转运RNA、核糖体RNA以及其他类型的RNA。

基因(gene) :遗传的基本结构和功能单位。基因是特定染色体上特定位置的一段核苷酸片段，能够编码特定功能的蛋白质。

蛋白质(protein) :由一条或者多条肽链构成的大分子。每条肽链上核苷酸的顺序是由基因外显子部分的碱基序列决定的。蛋白质是细胞、组织和器官的重要组成部分，每种蛋白质都具有特定的功能;酶、抗体和激素等都是蛋白质。

核糖体(ribonsome) :细胞质中含有rRNA和相关蛋白质的细胞器，是蛋白质合成场所。

DNA序列(sequence) : DNA片段、基因、染色体、基因组中的碱基排列顺序。

DNA复制(replication) :以现有DNA的一条链为模板合成一条新的链。在人类和其他真核生物细胞中，DNA的复制在细胞核中进行。

碱基(base) :指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分。RNA和DNA的主要碱基略有不同，其重要区别是:胸腺嘧啶(T)是DNA的主要嘧啶碱，在RNA中极少见;相反，尿嘧啶(uracil，U)是RNA的主要嘧啶碱，在DNA中则是稀有的。

嘧啶(pyrimidine) :一种含氮的双环结构，是核苷酸重要组成部分。分为胞嘧啶(C)，胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)三种。

嘌呤(purine) :一种含氮的单环结构物，是核苷酸的重要组成部分，有腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)两种。

碱基对(base pair，bp) :两个碱基(A和T，或者C和G)之间靠氢键结合在一起，形成一个碱基对。DNA的两条链是靠碱基对之间的氢键连接在一起，形成双螺旋结构。

1.2遗传性疾病的种类及相关术语根据控制性状的基因数目，将遗传性疾病分为单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病。

1.2.1单基因病(single gene disorder)又称孟德尔遗传病(Mendelian diseases)，是由一对等位基因控制的疾病或病理性状，人体中只要单个基因发生突变就足以发病的一类遗传性疾病，它的传递方式遵循孟德尔分离定律。由于基因是位于染色体上，而染色体有常染色体和性染色体之分，基因也有显性基因与隐性基因之别，位于不同染色体上的致病基因的遗传方式是不同的，因此，单基因病中又可分出常染色体显性遗传病(如短指症等)、常染色体隐性遗传病(如白化病等)、X伴性显性遗传病(如抗维生素D缺乏病等)、X伴性隐性遗传病(如色盲等)、Y伴性遗传病(如耳廓长毛症等)等几类。目前已发现6 500余种单基因病，遗传性聋中的非综合征型聋属于单基因病。

1.2.2多基因病(polygenic disorder)顾名思义，这类疾病系由多个基因位点共同决定的遗传病，因而比单基因病的遗传更为复杂。与单基因病不同的是这些基因没有显性和隐性的关系，每个基因只有微效累加的作用，因此，同样的病不同的人由于可能涉及的致病基因数目上的不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的不同，且表现出家族聚集现象。值得注意的是多基因病除与遗传有关外，环境因素影响也相当大，故又称多因子病。很多常见病，如:哮喘、精神分裂症、消化性溃疡、青少年型糖尿病、原发性高血压、先天性心血管疾病、癫痫、畸形足等均为多基因病。

1.2.3染色体病(chromosomal disease)染色体病或染色体综合征(chromosome syndrome)遗传物质的改变在染色体水平上可见，表现为数目或结构上的改变。由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变(如: 21三体综合征、性腺发育不良、猫叫综合征等)。

1.2.4细胞质遗传病(cytoplasmic inheritance disorders)细胞质遗传物质只存在于线粒体中，因而细胞质遗传病就是线粒体基因病。由于受精卵中的细胞质主要来源于卵细胞，因而细胞质遗传病取决于母体，表现为“母病子女全病”的特点。

1.2.5染色体、等位基因、基因突变的术语描述

常染色体(autosome) :和性别决定无关的染色体。人是双倍体动物，每个体细胞中都含有46条染色体，其中22对是常染色体，一对是性染色体(XX或者XY)。

性染色体(sex chromosome) :在人类细胞中是X或者Y染色体，性染色体决定了个体的性别。雌性细胞中含有两个X染色体，而雄性细胞中含有1个X染色体和1个Y染色体。

染色体组型(karyotype) :描述一个生物体内所有染色体的大小、形状和数量信息的图像。这种组型技术可用来寻找染色体歧变同特定疾病的关系，比如:染色体数目的异常增加、形状发生异常变化等。

显性基因(dominant gene) :是指等位基因(一对同源染色体相同位置上控制相对性状的基因)中只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因。

隐性基因(recessive gene) :是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能致病的基因。

基因座位(gene locus) :每个基因在染色体上特定的位置。

等位基因(alleles) :在同源染色体上占据相同座位、控制着相对性状(包括生物的形态、结构、生理特征)的一对基因。等位基因具有显性和隐性之分，显性性状由显性基因(A)控制，隐性性状由隐性基因(a)控制。

纯合子(homozygote，AA或aa) :若成对的等位基因中两个成员完全相同，则该个体对此性状来说为纯合子。

杂合子(heterozygote，Aa) :若两个等位基因各不相同，则该个体对该性状来说是杂合子。

野生型基因(wild-type gene) :在自然群体中占多数的(因此常被视为正常的)等位基因，野生型等位基因产生有功能的蛋白质。

突变型基因(mutant-type gene) :同一座位上的其他等位基因一般都直接或间接地由野生型基因通过突变产生，相对于野生型基因，突变型等位基因最常见的是丧失功能，绝大多数产生改变了的蛋白质，极少数根本不产生蛋白质。

2　HHL的临床遗传学特征

根据临床表现的不同，HHL又可分为非综合征型(70%)和综合征型(30%)两大类。

2.1非综合征型HHL非综合征型HHL临床上仅有听觉系统的症状，不伴随其它器官和系统的异常，是近几年逐渐被认识的一种单基因病，发病率为1/800至1/1 000。研究表明，其遗传方式主要有:①常染色体显性遗传，约占22%;②常染色体隐性遗传，约占77%;③X-连锁遗传，约占1%;④Y-连锁遗传，中国报道;⑤线粒体突变母系遗传，不足1%。每一种遗传方式均有其特有的遗传学特征。

2.1.1常染色体显性、不完全显性及延迟显性遗传

2.1.1.1常染色体完全显性遗传方式的特点致聋基因位于常染色体上，其性质是显性的，凡是致病基因在杂合状态(Aa)时，表现出像纯合子一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性(complete dominance)。系谱分析表现为:①连续三代以上发病;②患者子女中约1/2发病;③男女发病机会均等。临床上常见的情况是杂合子患者与正常人(aa)之间的婚配，后代中听力损失患者与正常人的比例(几率)应为1: 1，即1/2子女发病;当两个杂合子听力损失患者婚配时，其后代3/4的子女将发病，只有约1/4子女正常，这种情况相对少见(图1)。

图1　常染色体显性遗传--中国耳聋家系(Zhao YL，et al，2013)

2.1.1.2常染色体不完全显性遗传方式的特点杂合子(Aa)的表现型较显性纯合子轻，这种遗传方式称为不完全显性(incomplete dominance)。在这种情况下，杂合子(Aa)中的显性基因A和隐性基因a的作用都得到一定程度的表达，导致一个家系中听力损失病的表现度有轻、中、重及极重度之分。

2.1.1.3常染色体延迟显性的特点显性遗传病并非出生后即表现出来，而是到了较晚期才出现症状，这种情况称为延迟显性(delayed dominance)。延迟显性在常染色体显性遗传性听力损失中较为常见。大多数的常染色体显性遗传性听力损失者的临床表型是学会语言后渐进性听力损失，是延迟显性的表现。

2.1.2常染色体隐性遗传致聋基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因为纯合子(aa)时方得以表现，称为常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance，AR)。非综合征型的遗传性听力损失患者中有77%为常染色体隐性遗传。其典型的系谱图遗传方式的表现特点为:①患者的双亲表现正常，但均为致病基因的肯定携带者;②系谱图中看不到连续遗传现象，常为散发，甚至只见先证者;③同胞中约1/4个体发病，男女发病机会均等，患者大部分出现在同胞之间，其后代子女往往正常;④近亲结婚的后代中发病概率显著增高(图2)。

图2　常染色体隐性遗传--中国耳聋家系(Zhang QJ，2015)

2.1.3 X-连锁遗传致聋基因位于X染色体上，根据其遗传性质又可分为显性和隐性两种。X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance)的遗传特点为:①男性患者远多于女性患者;②男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲;③可见交叉遗传现象，即“父传女，母传子”的遗传现象;④由于男患者的子女都是正常的，所以代与代之间可见明显的不连续，即隔代遗传现象(图3)。X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance)的遗传特点:①女性患者多于男性;②患者双亲之一必定是患者，女患者都是杂合子，她们的致病基因可传给儿子和女儿，但男患者的致病基因只传给女儿，因此，系谱中男患者的女儿全部发病;③可看到连续两代以上都有患者。X-连锁遗传性聋表型多样，语前或语后均可发病。

图3　X-连锁隐性遗传——中国耳聋家系(Wang QJ，et al，2006)

2.1.4 Y-连锁遗传致病基因位于Y染色体上并随之传递，故只有男性个体才表现性状。这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，这种遗传方式称为Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。由于这些基因控制的性状只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄性遗传。2004年，王秋菊等首次报道了一个拥有千年家族历史的非综合征型耳聋大家系，表现为耳聋性状在家族男性垂直传递的Y连锁遗传方式，这也是目前唯一被证实的Y染色体连锁孟德尔遗传病，并由此命名了第一个位于Y染色体上的耳聋基因座位-DFNY1 (DeaFNess Y linked locus 1) (图4)。

2.1.5线粒体母系遗传是指由线粒体基因(核外遗传物质)控制的遗传现象，具有特殊的母系遗传规律。线粒体DNA(mtDNA)有其独特的遗传特点:①母系遗传，即mtDNA总是由母亲传递给下一代的所有个体而不与父源的线粒体发生交换和重组。因此，线粒体相关性疾病表现为女性患者后代均有发病可能、男性患者后代正常的母系遗传特点; ②mtDNA的基因没有内含子，各基因之间还可有部分重叠，任何突变都会累及到基因组中一个重要的功能区域;③由于mtDNA暴露在高浓度氧自由基的环境下，没有组蛋白的保护且自我修复能力不足，因此突变率较核DNA高10倍左右。此外，线粒体翻译系统的解码机制也有其自身特点(图5)。线粒体基因突变与氨基糖苷类药物性聋相关，携带相应突变的个体可能出现“一针致聋”的现象。

图4　Y-连锁遗传-中国耳聋家系(Wang QJ，et al，2004)

图5　线粒体突变母系遗传-中国耳聋家系(Wang QJ，et al，2006)

2.1.6从性遗传和限性遗传

2.1.6.1从性遗传(sex-influenced inheritance)

又称性控遗传，是指由常染色体上的基因控制性状，在表现型上受个体性别影响的现象。从性遗传在表型上受性别的影响而显出男女性分布比例或表现程度的差别，但与性连锁遗传是截然不同的遗传方式。差别在于性连锁遗传的基因位于性染色体上，而从性遗传的基因位于常染色体上，符合常染色体的遗传方式。从性遗传的致病基因亦有显性和隐性之别。

2.1.6.2限性遗传(sex-limited inheritance)一种遗传性状或遗传病的致病基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别的限制，只能在一种性别中出现表型，而在另一种性别中完全不能表现，但这些基因都可以向后传递，这种遗传方式称为限性遗传。这种遗传主要的特征表型出现在性别特异性器官上，由于另一性别不具备这种器官，因此，即使有致病基因也不会出现表型，但其致病基因可以向下传递。在遗传性耳聋方面，由于听觉系统不存在性别特异性，因此不可能存在限性遗传方式。在进行遗传性耳聋遗传方式分析时，可以不考虑这种遗传方式。

2.1.7相关术语系谱分析(pedigree analysis) :将调查某个患者家族成员所得到的该病或性状发生情况的资料，按一定格式绘制成图解系谱。对某病或性状遗传方式的判断是基于多个系谱综合分析后得出的准确结论。

同源染色体(homologous chromosome) :一对染色体，分别来自父本和母本，染色体上有着相同的线性基因序列。

外显子(exons) :基因中有编码蛋白质功能的部分。

内含子(introns) :基因中除了外显子，剩余的DNA序列就构成了内含子，内含子被转录成RNA，但是接着就被剪切掉，因此内含子不编码蛋白质。

2.2综合征型HHL 30%的遗传性耳聋患者伴有其它系统病变，表现为听力综合征候群，常见的包括视觉系统病变、骨骼肌肉系统病变、神经病变和神经肌肉疾病、肾脏病症、心脏病症、皮肤及代谢疾病等等。迄今报道的综合征型HHL已有400余种，遗传方式亦包括常染色体显性遗传(DFNA)、常染色体隐性遗传(DFNB)、X-连锁遗传(DFNX)和线粒体突变母系遗传。由于临床表型复杂多样，该型耳聋的遗传背景更为复杂，部分综合征(Waardenburg综合征、Usher综合征等)还可分为若干型，从病因学角度现已发现每个型实质上是不同的疾病，其致病基因也存在差异。

此外，还有某些特殊类型的感音神经性聋，以听神经谱系障碍为代表，具有其独特的临床表型和遗传病因。

(待续)

(2015-10-09收稿)

(本文编辑李翠娥)

·信息·

通讯作者:王秋菊(Email: wqcr@263.net或wqcr301@ sina.com)

【中图分类号】R764.44

【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2015) 06-0673-08

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.029