李莹等

[摘要] 目的 探讨重组人组织纤溶酶原激活物（rtPA）联合尿激酶静脉溶栓治疗发病6 h内的急性脑梗死的有效性及安全性。 方法 回顾性收集本院2005年11月～2012年12月所有接受静脉溶栓治疗的患者，共纳入129例患者，根据用药史分为rtPA组（63例）及rtPA联合尿激酶组（66例），记录患者的一般临床资料及发病到用药时间；基线及用药7、30、90 d的美国国立卫生院卒中评分（NIHSS）、Barthel指数（BI）；溶栓后的出血率及死亡率。 结果 两组患者静脉溶栓后各随访时间点NIHSS及BI均较治疗前改善，差异有统计学意义（P<0.05）；随访90 d，rtPA组与rtPA加尿激酶组相比，NIHSS改善略明显，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。两组间在安全性和有效性上差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 发病6 h内无禁忌证的急性脑梗死患者rtPA联合尿激酶静脉溶栓的疗效和安全性与rtPA静脉溶栓无显著性差异。

[关键词] 急性脑梗死；静脉溶栓；重组人组织纤溶酶原激活物；尿激酶；时间窗

[中图分类号] R971 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）01（b）-0076-04

The effect of recombinant tissue plasminogen combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction

LI Ying CHEN Hui LIU Nan HUANG Yong-hua▲

Department of Neurology，Military General Hospital of Beijing City，Beijing 100700，China

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of recombinant tissue plasminogen （rtPA） combined with urokinaseon in treatment of acute cerebral infarction. Methods 129 patients who received thrombolytic therapy in our hospital from November 2005 to December 2012 were selected，and were divided into rtPA group （63 cases） and rtPA combined with urokinaseon group （66 cases）.The demographic data，onset-to-needle time and baseline clinical characteristics （symptoms，medical history，blood pressure，blood glucose，blood lipids，National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score，Barthel index （BI） were recorded at baseline.The NIHSS and BI were recorded at 7 days，30 days and 90 days after thrombolysis.The mortality rate and theincidences of intracerebral and other hemorrhages were recorded. Results After intravenous thrombolysis each follow-up time point，NIHSS and BI of two groups was improved than that before treatment，the difference was significant （P<0.05）；Follow-up for 90 days，the improvement of NIHSS in rtPA group was better than that of rtPA combined with urokinase group，but there was no significant difference （P>0.05）.There was no significant difference on the safety and efficacy between the two groups （P>0.05）. Conclusion For patients with acute cerebral infarction and no contraindications onset within 6 hours，the efficacy and safety of rtPA combined with urokinase is similar to urokinase thrombolytic.

[Key words] Acute cerebral infarction；Thrombolysis；Recombinant tissue plasminogen；Urokinase；Time window

脑卒中是我国目前致死率和致残率最高的疾病[1]，高血压、糖尿病、高脂血症是脑卒中的常见危险因素[2-4]。大规模研究显示，控制血压、抗血小板和降脂治疗对于预防脑梗死有效[5]。抗凝治疗可用于阻止脑卒中急性期血栓进展，但其有效性和安全性仍需进一步验证。目前，静脉溶栓和动脉溶栓仍是脑梗死急性期内科治疗唯一被证明有效的手段[6]。静脉注射重组人组织纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen，rtPA）治疗急性脑梗死已获得美国、欧洲以及中国食品与药品管理部门（the Food and Drug Administration，FDA）批准。急性脑梗死静脉溶栓治疗能有效改善神经功能预后，减少因神经功能缺损而带来的残疾[7-8]。然而，静脉溶栓治疗在临床的应用仍因种种原因而受限，例如溶栓治疗均要求有严格的时间窗、溶栓后脑出血的风险、高龄患者的溶栓问题、溶栓治疗的费用问题等。

尿激酶是第一代溶栓药，没有溶栓治疗的纤维蛋白特异性，不仅可以溶解血栓还能减少血液中的纤维蛋白原、凝血因子及von Willebrand因子水平。美国及欧洲已不再批准尿激酶用于静脉溶栓，不过，它仍是动脉溶栓时的首选药物；在中国，急性缺血性脑卒中诊治指南中仍明确指出尿激酶可以用于脑梗死急性期静脉溶栓治疗[9]。为了解急性脑梗死患者应用rtPA联合尿激酶静脉溶栓的有效性和安全性，本文回顾性分析本院接受静脉溶栓的急性脑梗死患者，比较rtPA联合尿激酶静脉溶栓与单用rtPA静脉溶栓的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择

回顾性纳入2005年11月～2012年12月在本院神经内科住院的急性脑梗死、接受静脉溶栓治疗的患者，所有患者均符合中国脑卒中指南中急性脑梗死溶栓治疗的纳入标准和排除标准，具体如下。

1.1.1 纳入标准 ①临床症状符合急性脑梗死；②年龄18～80岁；③美国国立卫生院脑卒中评分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在3～25分；④头颅CT排除颅内出血且无早期大面积脑梗死影像学改变；⑤签署了静脉溶栓治疗知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①凝血功能障碍或出血倾向；②既往颅内出血病史，包括蛛网膜下腔出血；③近3个月有头颅外伤史；④过去3个月内有脑卒中或心肌梗死病史；⑤近3周内有胃肠道或泌尿系统出血；⑥近2周内进行过外科大手术；⑦近1周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺；⑧收缩压>180 mm Hg，舒张压>100 mm Hg，在血压控制后可进行静脉溶栓；⑨严重的肝肾功能衰竭（转氨酶、尿素氮、肌酐比正常高限升高3倍以上）；⑩体检发现活动性出血或外伤（如骨折）的证据；■口服抗凝药物，且INR>1.5或48 h内接受过肝素治疗；■血小板计数<100×109/L。

1.2 资料收集

本研究共纳入129例急性脑梗死患者，其中男性89例，女性40例；63例接受rtPA静脉溶栓，66例接受rtPA加尿激酶静脉溶栓治疗，两组患者的性别，发病年龄，入院时血压、血糖、血脂，既往史和平均发病到用药时间差异无统计学意义（表1）。记录所有患者的病史，包括：一般人口学资料；基线临床特征（入院时的症状、既往史、入院时的血压、血糖、血脂、NIHSS和Barthel指数（Barthel index，BI）；记录所有与静脉溶栓治疗有关的数据，包括：发病到静脉溶栓时间，伴随用药，用药后7、30、90 d的NIHSS及BI，溶栓后24 h内颅内出血或1周内任何部位的出血，静脉溶栓后90 d的死亡率等；溶栓前的准备包括头颅CT平扫、血常规、凝血功能；其他脑梗死相关危险因素的检查包括十二导联心电图、经颅多普勒（transcranial ultrasonography，TCD）、颈动脉超声、头颅MRI及脑动脉血管MRA。

高血压定义为全天任何时间点平静休息5 min后血压>140/90 mm Hg或有高血压药物用药史。糖尿病定义为空腹血糖≥6.1 mmol/L或任意时间点血糖≥11.1 mmol/L，或正在服用降血糖药物。高脂血症定义为空腹总胆固醇水平>5.6 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平>2.7 mmol/L，或血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或需要服用降血脂药物。

1.3 治疗方法

所有符合急性脑梗死静脉溶栓标准无静脉溶栓禁忌证、且同意接受静脉溶栓治疗并签署了静脉溶栓知情同意书的急性脑梗死患者均接受0.9 mg/kg rtPA或20 mg rtPA加500 000 IU尿激酶溶栓治疗。给药方法：5 mg rtPA在1 min内作为团剂注射，其余的rtPA或尿激酶在随后的1 h内注射完毕。

1.4 有效性及安全性评估

所有患者均经有经验的神经内科医师在入院当时，用药后24 h，用药后7、30、90 d进行NIHSS及BI评分。NIHSS评分下降≥2分、BI评分改善≥10分记为治疗有效。以90 d内患者死亡率、溶栓后24 h颅内出血或7 d内全身任何部位较严重的出血为安全性评估指标。

1.5 统计学分析

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者静脉溶栓后各随访时间点NIHSS及BI均较治疗前改善，差异有统计学意义（P<0.05）。随访90 d，rtPA组与rtPA加尿激酶组相比，NIHSS改善略明显，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

本研究中，两组各有3例患者死亡，rtPA组中，有1例症状性脑出血，无颅外任何部位出血；rtPA加尿激酶组有4例颅外出血，但无颅内出血。表明急性脑梗死患者进行rtPA或rtPA加尿激酶静脉溶栓均安全有效，两组间在安全性和有效性上差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

1996年起，美国FDA开始批准rtPA用于急性脑梗死静脉溶栓治疗，此后，许多国家与地区，包括中国均认可并采纳了本治疗方法。急性脑梗死患者在症状发生后3 h内行静脉或动脉溶栓可以从治疗中获益。近些年也有研究证实，脑梗死症状出现后4.5 h或6 h内行rtPA静脉溶栓治疗仍然有效，脑梗死发病后4.5 h内行rtPA静脉溶栓治疗有很好的有效性和安全性[10-11]。还有研究证实，即使在80岁以上急性脑梗死患者中行rtPA静脉溶栓仍有很好的有效性和安全性[12]。到目前为止，溶栓治疗（包括静脉溶栓与动脉溶栓）仍是脑梗死急性期唯一有效的治疗手段[13]。但是，rtPA静脉溶栓受许多因素影响[14]，有研究显示，急性缺血性脑卒中患者基线时较高的NIHSS评分和较高的体温与溶栓后90 d死亡独立相关；患者NIHSS评分每增加1分，溶栓后死亡可能性就增加1.48倍；体温每升高1℃溶栓后死亡增加4.6倍。血氧饱和度低下也增加了溶栓后的死亡率[15]。而且，由于rtPA静脉溶栓要求严格的时间窗，且治疗费用较昂贵，使得本治疗在临床应用有所受限，目前，rtPA在中国的应用尚不普及，据统计，发病3 h内到达医院，符合静脉溶栓标准的急性脑梗死患者rtPA的应用率仅为1.9%。因此寻找更多脑梗死急性期静脉溶栓的有效方法对于脑梗死患者的预后及生活质量极为重要。

尿激酶是第一代溶栓药物，价格远低于rtPA，尽管在美国已不再批准尿激酶用于急性脑梗死静脉溶栓，但它仍可用于急性脑梗死动脉溶栓治疗，而且在中国，急性缺血性脑卒中诊治指南仍将尿激酶做为一线溶栓药物[16]。有研究发现，急性脑梗死用尿激酶原行动脉溶栓治疗可以使闭塞的血管获得66%的再通率，远高于未行溶栓治疗的对照组，3个月后神经功能损伤改善的更明显。用rtPA静脉溶栓后继用尿激酶动脉溶栓能获得更多的血管再通率[17]。MELT研究显示[18]，急性脑梗死患者动脉内给予120 000 IU尿激酶作为团剂注射，之后在脑梗死发病6 h给予总量600 000 IU尿激酶，74%的患者血管再通或部分再通；尿激酶组比对照组预后良好的病例更多；3个月随访时显示尿激酶组与对照组相比总体死亡率及颅内出血率无明显差异。应用rtPA静脉溶栓后临床症状无改善的患者继续给予尿激酶动脉溶栓仍能从溶栓治疗中获益[19]。

为使更多的脑梗死患者从溶栓治疗中获益，本研究比较了rtPA联合尿激酶静脉溶栓与单用rtPA静脉溶栓治疗的有效性和安全性。结果显示，急性脑梗死患者从两组治疗中均可获益，两组治疗的有效性与安全性差异无统计学意义。

NIHSS提示神经功能损伤的程度，NIHSS下降反映神经功能改善。本研究中，两组治疗后NIHSS均下降，在3个月随访时，rtPA组下降了平均8.03分，而rtPA加尿激酶组下降了7.26分，提示神经功能均有明显改善，两组间比较差异无统计学意义。BI可以评估患者预后和日常生活能力，BI得分赿高，提示预后赿好。本研究中，大部分患者在3个月随访时BI评分达到80～100分，提示患者日常生活能力基本不受影响，经过溶栓治疗的患者残疾率更低。入组时，rtPA加尿激酶组的年龄比rtPA组年龄略大，尽管无统计学差异，也提示在年龄较大人群中本治疗方法仍是安全的。

本研究的新意在于，应用了20 mg rtPA后继续静脉给予500 000 IU尿激酶治疗，由于尿激酶除具有溶栓作用外，还可以降低血液中的纤维蛋白原及凝血因子水平，可以使rtPA的溶栓作用更加持续，避免溶栓过后再次出现高凝状态，防止脑卒中再发。

在调整了年龄、性别、入院时的血压、血糖、既往史、基线NIHSS和BI之后，两组患者均预后良好，两组间差异无统计学意义。rtPA加尿激酶组患者的发病到治疗的时间比rtPA组略长，提示在脑梗死发病3～6 h应用rtPA加尿激酶静脉溶栓治疗仍是安全、有效的。对于过了4.5 h rtPA静脉溶栓时间窗的患者，rtPA加尿激酶静脉溶栓更加符合中国指南的原则，有可能是使患者更多获益的良好选择。脑梗死往往给患者及其家庭带来很大的生活及经济负担，尿激酶溶栓费用比rtPA低很多，应用rtPA加尿激酶静脉溶栓，可以减少患者的治疗费用，有可能使更多患者有机会接受本治疗，并从中获益。

4 小结

中国患者中，对于发病6 h内的急性脑梗死患者，rtPA联合尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死安全有效，可使更多急性脑梗死患者从本治疗中获益。

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（收稿日期：2014-11-25 本文编辑：郭静娟）