熊锦华，曹建彪，李绍祥，陈力强，范公忍

·论著·

失代偿期丙型肝炎肝硬化脾栓塞术后聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗效果观察

熊锦华，曹建彪，李绍祥，陈力强，范公忍

[摘要]目的探讨失代偿期丙型肝炎(丙肝)肝硬化脾栓塞术后聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的可行性及安全性。方法选择2011年1月—2013年12月我院就诊的失代偿期丙肝肝硬化脾栓塞术患者108例，根据治疗方法的不同分为观察组60例和对照组48例，两组于脾栓塞术后予基础对症支持治疗，在此基础上观察组予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，对照组仅予利巴韦林抗病毒治疗，两组均治疗24周。比较两组治疗4周、12周、24周后血常规、肝功能，以及抗病毒疗效和不良反应发生情况。结果单因素重复测量方差分析显示，观察组除红细胞外各项指标改善程度明显优于对照组(P<0.05或P<0.01)，且随检测时间的变化各时间点白细胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh评分、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和天冬氨酸转氨酶(AST)比较差异有统计学意义(P<0.01)。多因素重复测量方差分析显示，两组白细胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh评分、ALT、TBIL和AST比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。观察组快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR)和持续病毒学应答(SVR)率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且两组基因1型和非基因1型患者各病毒应答率比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；观察组基因1型与非基因1型患者各病毒应答率比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，对照组仅SVR比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于肝功能相对较好的失代偿期丙肝肝硬化患者行脾栓塞术后给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，可改善患者血常规和肝功能，病毒应答率高，且不良反应可控。

[关键词]丙型肝炎；肝硬化；干扰素类；利巴韦林；抗病毒药

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.09.016

失代偿期丙型肝炎(丙肝)肝硬化一般指丙肝肝硬化发展到一定程度，超出肝功能的代偿能力，临床有明显的病理变化[1]，其代偿期治疗以抗病毒为主，新近研究发现部分失代偿期丙肝肝硬化患者也可行抗病毒治疗[2-5]，为此本研究观察此类患者采用聚乙二醇干扰素加利巴韦林抗病毒的疗效，以探讨其可行性，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年1月—2013年12月我院就诊的失代偿期丙肝肝硬化脾功能亢进行脾栓塞术患者108例，其中男63例，女45例；年龄38~63(45.32±5.12)岁；失代偿期病程为2~5(3.95±0.98)年；丙肝病毒(HCV)基因分型：基因1型37例，非基因1型71例。纳入标准：所有患者丙肝抗体阳性，且脾功能亢进；均经肝功能、影像学、骨髓穿刺等检查确诊为肝硬化，无或少至中量腹腔积液及黄疸；失代偿期丙肝肝硬化患者；脾大合并脾功能亢进；肝功能Child-Pugh分级均为A级和B级；无合并其他类型肝炎者；无自身免疫性等疾病者。根据治疗方法的不同将所有患者分为观察组60例和对照组48例。

1.2治疗方法所有患者于脾栓塞术后，给予基础保肝退黄、降酶、对症支持，对照组给予利巴韦林(东华广南药业集体有限公司生产，批号：110202-140312)抗病毒治疗，根据患者体重给药，600～900 mg/d；观察组在对照组治疗基础上加用聚乙二醇干扰素(上海罗氏公司生产，批号:20102832611-20139292830) 135~180 μg皮下注射，1次/周。两组均治疗24周。

1.3观察指标观察两组治疗4周、12周、24周后血常规、肝功能，以及抗病毒疗效和不良反应发生情况及停药后24周病毒应答情况。

1.4抗病毒疗效标准[6]快速病毒学应答(RVR)：指治疗4周时血清HCV-RNA经RT-PCR检测低于检测值下限(<50 U/ml)；早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV-RNA经RT-PCR检测低于检测值下限；治疗结束时病毒学应答(ETVR)：指治疗24周时HCV-RNA经RT-PCR检测低于检测值下限；持续病毒学应答(SVR)：指停药后24周HCV-RNA检测不到，血清HCV-RNA经RT-PCR检测一直低于检测值下限。复发：指治疗结束时达到治疗时病毒学应答，但停药后24周HCV-RNA又高于检测值下限。

2结果

2.1一般资料两组性别、年龄、失代偿期病程、肝功能Child-Push分级和基因型比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组一般资料比较见表1。

2.2观察指标重复测量结果分析对两组观察指标进行单因素(分组、时间因素)重复测量方差分析显示，观察组除红细胞外各项指标改善程度明显优于对照组(P<0.05或P<0.01)，观察组随检测时间的变化各时间点白细胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh评分、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和天冬氨酸转氨酶(AST)比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组随检测时间的变化各时间点白细胞、Child-Pugh评分和ALT比较差异有统计学意义(P<0.05)。多因素重复测量方差分析显示，两组白细胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh评分、ALT、TBIL和AST比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1　失代偿期丙型肝炎肝硬化脾栓塞术后两组一般资料比较

注：对照组给予基础、对症支持及利巴韦林抗病毒治疗，观察组在对照组基础上加用聚乙二醇干扰素治疗

表2　失代偿期丙型肝炎肝硬化脾栓塞术后两组治疗前后血常规、肝功能比较±s)

注：对照组给予基础、对症支持及利巴韦林抗病毒治疗，观察组在对照组基础上加用聚乙二醇干扰素治疗；ALT为丙氨酸转氨酶，TBIL为总胆红素，AST为天冬氨酸转氨酶

2.3病毒应答率比较两组病毒应答率见表3。观察组RVR率为40.00%(24/60)、EVR率为63.33%(38/60)、ETVR率为85.00%(51/60)、SVR率为65.00%(39/60)，对照组RVR率为29.17%(14/48)、EVR率为45.83%(22/48)、ETVR率为64.58%(31/48)、SVR率为56.25%(27/48)，两组比较差异均有统计学意义(χ2=6.032，P=0.022；χ2=5.372，P=0.031；χ2=5.163，P=0.032；χ2=5.022，P=0.035)。观察组基因1型与非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比较差异均有统计学意义(χ2=16.029，P<0.001；χ2=11.636，P<0.001；χ2=6.476，P=0.018；χ2=19.762，P<0.001)；对照组基因1型与非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR率比较差异均无统计学意义(χ2=2.875，P=0.059；χ2=1.093，P=0.089；χ2=0.736，P=0.112)，但SVR比较差异有统计学意义(χ2=7.847，P=0.017)。两组基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比较差异均有统计学意义(χ2=4.020，P=0.045；χ2=3.898，P=0.049；χ2=4.673，P=0.044；χ2=4.872，P=0.043)；两组非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率比较差异均有统计学意义(χ2=5.763，P=0.027；χ2=10.993，P=0.001；χ2=10.736，P=0.001；χ2=4.732，P=0.043)。

2.4不良反应比较观察组治疗过程中发生发热、头痛、中性粒细胞下降、胃肠道反应8例，不良反应发生率为13.33%；对照组发生胃肠道反应和失眠4例，不良反应发生率为8.3%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.837，P=0.577)。

表3　失代偿期丙型肝炎肝硬化脾栓塞术后两组病毒应答率比较[例(%)]

注：对照组给予基础、对症支持及利巴韦林抗病毒治疗，观察组在对照组基础上加用聚乙二醇干扰素治疗；与本组基因1型比较，aP<0.05，bP<0.001；与对照组同型比较，cP<0.05，dP<0.01

3讨论

丙肝患者肝脏内HCV不断复制导致病毒的持续感染，易引起肝硬化，肝炎病毒和肝硬化等原因常导致脾增大、脾功能亢进而发生门静脉高压，脾脏充血发生脾内纤维组织增生致凝血机制障碍和免疫力下降，加速肝硬化患者的肝功能恶化[7]。失代偿期丙肝肝硬化患者病情常进展较快，病死率高，预后差。既往研究报道丙肝肝硬化患者一旦进入失代偿期，则无法进行抗病毒治疗，仅能予对症治疗。但近年来，国内外已试行失代偿期丙肝患者的抗病毒治疗，并取得了良好效果[8-10]。由于近年来干扰素治疗失代偿期丙肝肝硬化的绝对禁忌证有所变化，使得聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗失代偿期丙肝脾栓塞术后患者具有可能性[10-12]。北京地坛医院于2006—2013年筛选了肝功能相对较好的失代偿期丙肝肝硬化患者进行聚乙二醇化干扰素α-2a联合利巴韦林的抗病毒治疗方案，结果显示部分存在肝功能失代偿期症状的HCV感染肝硬化患者可承受抗病毒药物治疗，且部分肝功能尚可且以门静脉高压为主要表现的失代偿期肝硬化患者，经有效的治疗，可以过渡至代偿期肝硬化，并可维持一段时间，为缓解病情争取了时间。本研究显示，观察组中白细胞、血小板、白蛋白、Child-Pugh评分、ALT、TBIL和AST随时间变化而逐步改善，且观察组除红细胞外各项指标改善程度明显。因此，失代偿期丙肝肝硬化脾栓塞术后给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，可为延缓肝损伤进展，降低终末期肝病或肝移植风险创造了条件[13]。

聚乙二醇干扰素为蛋白修饰剂聚乙二醇与干扰素α-2a结合而成，因其生物活性来自于结构中的重组人干扰素部分而不会出现蛋白酶水解现象，从而具有更高的生物活性和结构完整性，免疫原性与肾脏清除率更低[3]，较单纯的干扰素来说其有更长的半衰期，有效减小了用药后体内的峰-谷浓度差，从而达到更持久的抗病毒效果[10]。利巴韦林是合成的核苷类药物，可抑制病毒的DNA和RNA复制，研究表明利巴韦林能降低丙肝患者血清ALT水平，甚至恢复至正常水平，并可改善肝内炎性坏死[4,7]。研究发现，在聚乙二醇干扰素治疗HCV患者的Ⅲ期临床试验中，联合利巴韦林治疗组ETVR率比聚乙二醇干扰素单药组高出10%(69% VS 59%)，SVR率更高(56% VS 29%)，提示利巴韦林在降低病毒复发方面的重要作用[8]。因此，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是目前慢性丙肝抗病毒治疗的标准方案。肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的主要目标是取得较高的SVR，其是延缓病程进展和防止肝移植后再感染的基础[14]。本研究观察组SVR率为65.00%远高于对照组的56.25%，同时观察组的RVR、EVR、ETVR率亦远高于对照组，提示在脾栓塞术后采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗失代偿期丙肝肝硬化效果较佳。曾有研究报道基因1型的丙肝患者抗病毒治疗效果不佳[15]，本文研究结果与此结论类似，本研究中两组非基因1型患者的RVR、EVR、ETVR和SVR率均高于基因1型患者。

然而血液系统不良反应仍是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒疗程中常见问题[16]。本研究观察组以发热、头痛、中性粒细胞下降、胃肠道反应为主，而对照组以胃肠道反应和失眠为主，但两组不良反应发生率比较无统计学意义。

综上所述，在脾栓塞术后，对于肝功能相对较好的失代偿期丙肝肝硬化患者可采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，可改善患者血常规和肝功能，病毒应答率高，且不良反应可控，可针对患者自身情况进行个体化抗病毒治疗。

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(收稿时间：2015-04-23修回时间：2015-06-26)

Observation of Antiviral Effect of Pegylated Interferon Combined with Ribavirin on Decompensated Hepatitis C Cirrhosis Patients after Splenic Embolization

XIONG Jin-hua, CAO Jian-biao, LI Shao-xiang, CHEN Li-qiang, FAN Gong-ren

(Liver Diseases Center of PLA， General Hospital of Beijing Military Area Command， Beijing 100700， China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the feasibility and safety of antiviral effect of Pegylated interferon combined with Ribavirin on decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization. MethodsA total of 108 decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization during January 2011 and December 2013 were divided into observation group (n=60) and control group (n=48) according to therapeutic method. All patients received basic supporting therapy, and then the observation group was treated with Pegylated interferon combined with Ribavirin, while the control group was treated with Ribavirin only. The therapic time in the two groups was 24 weeks. The results of routine blood test, liver functions, antiviral effects and incidence rates of adverse reactions in two groups were compared after treatment for 4, 12 and 24 weeks. ResultsOne-way Anova of repeated measures showed that improvements of all indexes in observation group were superior to those in control group excepted for red blood cell (RBC,P<0.05 orP<0.01), and the differences in values of white blood cell, platelet, albumin, Child-Pugh score, alanine transarninase (ALT), total bilirubin (TBIL) and aspartate aminotransferase (AST) in the two groups were statistically significant with the time went by at all time points (P<0.01). Multifactor Anova of repeated measures showed that the differences in values of white blood cell, platelet, albumin, Child-Pugh score, ALT, TBIL and AST in the two groups were statistically significant (P<0.05 orP<0.01). The rates of rapid virological response (RVR), early virological response (EVR), end treatment of virological response (ETVR) and sequential virological response (SVR) in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05), and the differences in all response rates between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the two groups were statistically significant (P<0.05 orP<0.01). The differences in all response rates between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the observation group were statistically significant (P<0.05 orP<0.01), while the difference in SVR rate between patients with non-genotype 1 and patients with genotype 1 in the control group was statistically significant (P<0.05). and the difference in incidence rate of adverse reactions in the two groups were not statistically significant (P>0.05). ConclusionThe antiviral effect of Pegylated interferon combined with Ribavirin on better decompensated hepatitis C cirrhosis patients after splenic embolization can improve the patients' routine blood and liver functions with higher virus-response rate and controllable adverse reactions.

[Key words]Hepatitis C； Liver cirrhosis; Interferons； Ribavirin； Antiviral agents

[文献标志码][中国图书资料分类号]R512.63；R575.2A

[文章编号]2095-140X(2015)09-0077-05

[通讯作者]曹建彪，E-mail:caojianbiao@sina.com

[基金项目]中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金(xjs201302)
[作者单位]100700 北京，北京军区总医院全军肝病治疗中心