李宏良

(江苏省丹阳人民医院感染科，江苏 丹阳　212300)



黄连素联合益肝灵治疗代谢综合征合并非酒精性脂肪性肝炎的临床观察

李宏良

(江苏省丹阳人民医院感染科，江苏 丹阳212300)

摘要:目的研究黄连素(盐酸小檗碱，Berberine ，BBR)联合益肝灵对代谢综合征(metabolic syndrome，MS)合并非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的疗效和安全性。方法将96例符合MS合并NASH诊断标准的患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组用黄连素和益肝灵治疗，对照组用阿卡波糖和益肝灵治疗，疗程均为3个月。在治疗前后分别检测C-反应蛋白(C-RP)、糖化血红蛋白(HbA1C)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)和肝功能(GGT、ALT、AST)。结果经3个月治疗后，两组患者的C-RP、HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI、血脂和肝功能均有不同程度的改善，但治疗组明显优于对照组，(P<0.01或P<0.05)，两组的总有效率分别为85.4%和60.4%，两组比较差异均有统计学意义(P< 0.05) 。结论我们的研究结果表明，黄连素联合益肝灵治疗MS合并NASH是有效、安全、可靠的，并且费用低廉，值得进一步推广应用。

关键词:代谢综合征；非酒精性脂肪性肝炎；黄连素；胰岛素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)患者肝脏的一种多发性表现，而NAFLD患者又多具有MS各组分集聚的特征，其死亡的主要病因为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2]，NASH不但是目前发生肝纤维化常见而又重要的病因，而且其一旦发生肝硬化，预后未必好于酒精或病毒引起的肝硬化[3]；而MS病情如未能有效控制，则往往容易并发心脑血管疾病。根据资料显示，黄连素不仅有降低血糖、降低血脂等多种药理作用，还能不同程度地延缓糖尿病及其所致的相关并发症，故我们选用黄连素联合益肝灵对48例代谢综合征合并非酒精性脂肪性肝炎患者，进行了临床疗效和安全性观察，现报道如下。

1临床资料

选择2011年12月—2014年3月在江苏省丹阳人民医院肝病专科门诊就诊的96例MS合并NASH患者，按照患者就诊顺序从小到大进行数字编号，然后采用随机数字表法，对应的随机数字为奇数的放入治疗组(48例)，偶数的放入对照组(48例)。治疗组48例中男20例，女28例；年龄25～58岁，平均(31.6±8.2)岁；病程8个月～3.2年，平均(2.2±1.3)年。对照组48例中男19例，女29例；年龄24～59岁，平均(32.3±7.3)岁；病程9个月～3.3年，平均(2.3±1.3)年。两组患者的年龄、性别、体质量、腰围/臀围比、病情、病程及各项临床观察项目的结果均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准：(1)MS参照中华医学会糖尿病分会(CDS) (2004年)建议代谢综合征的诊断标准[4]，具备以下4个组成成分中的3项或全部者：超重或肥胖：BMI≥25kg·m-2。高血糖FPG≥6·1mmol·L-1和(或)2hPG≥7·8mmol·L-1和(或)已确诊为糖尿病并治疗者。高血压:SBP/DBP≥140/90mmHg和(或)已确诊为高血压并治疗者。血脂紊乱：空腹血TG≥1.70mmol·L-1和(或)空腹血HDL-C<0·9mmol·L-1(男)，<1.0mmol·L-1(女)。(2)NASH采用中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月修订诊断标准[5]：(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。(3)除原发疾病临床床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。(4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。(5)血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT) 增高为主。(6)影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。最后全部患者都愿意参加本临床试验，接受治疗配合进行相关检查及随访，并自愿签署治疗知情同意书。

2方法

2.1治疗方法治疗组给予口服黄连素(南京白敬宇制药有限责任公司,国药准H32023081, 每片100mg)每次3片，每天3次，益肝灵(江苏中兴药业有限公司，国药准字Z320200090，每片38.5mg)每次2片，每天3次；对照组服用阿卡波糖(拜耳医药保健有限公司，中国北京，国药准字H20103164, 每片50mg)每次2片，每天3次，益肝灵每次2片，每天3次。两组患者都连续服药3个月，且停用其他一切中西药物。

2.2观察项目和方法每月一次观察并记录患者症状、体征和治疗反应的变化，治疗前后分别检测C-反应蛋白(C-RP) 、糖化血红蛋白(HbA1C)、空腹胰岛素(FINS)和血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬门氨酸氨基转移酶(AST)。采用速率数射比浊法检测C-RP，仪器是美国德灵公司生产的BN-100，试剂也用该公司产品；用美国杜邦Rxl全自动生化分析仪检测其余项目。计算胰岛素抵抗指数，则依据稳态模式评估法，(HOMA-IR)=FBG(mmol·L-1)×FINS(mU·L-1)/22.5。

2.3评价疗效标准按照(2002版)《中药新药临床研究指导原则》执行[6]。临床治愈：临床症状明显或基本消失,证候积分下降≥95%，实验室各项检测指标基本恢复正常，肝脏超声积分也基本恢复正常。显效：临床症状明显好转,证候积分下降在71%~94%之间，超声积分至少有3项,且每项比治疗前下降≥2分，GGT、ALT下降在51%~94%之间、血脂下降在21%~40%之间。有效：临床症状好转, 证候积分下降在30%~50%之间，GGT、ALT下降在30%~50%之间、血脂下降在20%~30%之间。无效：病情好转指标未达到上述标准或病情反而加重者。中医证候积分标准：按各临床症状的轻、中、重程度分别计1、2、3分(例如肝区刺痛或胀痛，偶有计1分,常有计2分,持续计3分)。计算公式(尼莫地平法)： 治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

3结果

3.1治疗后两组患者临床疗效的比较对照组临床治愈7例，显效8例，有效14例，总有效率为60.4%；治疗组临床治愈10例，显效16例，有效15例，总有效率为85.4%。治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　治疗后两组患者临床疗效的比较/例(%)

注：与对照组比较△P<0.05。

3.2两组患者治疗前后 HbA1C、FINS、FPG、2hPG 及IRI的比较表2示，对照组HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI比治疗前均显著下降，差异有统计学意义,(P<0.01或P<0.05)；治疗组HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI则比治疗前下降更明显，差异有统计学意义,(P均<0.01)。治疗后两组比较除FINS外，治疗组FPG、2hPG、HbA1C、IRI均下降更明显, 差异有统计学意义,(P均<0.05)。

注：与治疗前比较，※P<0.05，※※P<0.01；与对照组比较△P<0.05，△△P<0.01。

3.3两组患者治疗前后肝功能的比较表3示，两组患者肝功能所有指标均比治疗前显著下降，差异有统计学意义,(P均<0.01)治疗后两组比较，所有指标 (P<0.05或P<0.01)，差异有统计学意义。

注：※P<0.05，※※P<0.01；△P<0.05，△△P<0.01。

3.4两组患者治疗前后血脂的比较表4示，治疗后两组患者TG、TC、LDL-C均显著下降，而HDL-C明显升高，差异有统计学意义(P均<0.01)。两组患者比较TG、TC、HDL-C、LDL-C,差异有统计学意义 (P<0.05或P<0.01)。

注：※P<0.05，※※P<0.01；△P<0.05，△P<0.01。

3.5毒副反应经临床严密细致观察，治疗组个别患者出现大便干结或便秘，对照组中少数患者有腹胀，适量减少各自的药物剂量,就能明显缓解或消除不良反应，绝大部分患者均未发生明显的严重的毒副反应。

4讨论

MS即胰岛素抵抗代谢综合征(IRMS)，亦可谓X综合征，是因为胰岛素抵抗(IR)引发的一系列临床、生化、体液代谢失常，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群。脂肪肝是遗传-环境-代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，现已被纳入代谢综合征疾病谱，脂肪肝也是IR和代谢综合征在肝脏的表现；反之无论何种原因所致的脂肪肝，其本身亦起到促进胰岛分泌胰岛素和加剧胰岛素抵抗的作用，从而形成相互影响互为因果的恶性循环。在NAFLD研究中，“2次打击学说”已被广泛接受，第1次打击来自IR，而脂质过氧化反应增加引起的慢性氧化应激，即谓第二次“打击”，IR也可作为“2次打击”参与疾病进展，显而易见IR也是NAFLD发病机制及其全过程的中心环节。肝脏又是糖和脂代谢紊乱状态下，最易受累及的重要脏器。最近一项研究表明代谢综合征患者与正常人相比有4~11倍发展到NAFLD的风险[7]。所以我们必须重视MS合并NASH的诊断和治疗，这样不但能提高NAFLD的疗效，防治进展性肝病；而且还能同时异病同治，提高防治糖尿病及心脑血管病的疗效。

随着对BBR药理机制不断地深入研究，现有越来越多的实验及临床研究证实BBR不仅具有降低血糖、降低血脂、抗炎、抗氧化及改善IR的作用，还能不同程度地改善心血管及肾脏等病变。我们的研究结果表明：首先，BBR能明显降低HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI，显示了其不但有良好的减少空腹血糖及胰岛素、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白作用，而且还有明显改善MS和NASH发病机制及其全过程的中心环节IR的功能；其次，BBR调节血脂的功效也相当突出，尤其是降低TG、TC、LDL-C的同时，还提升HDL-C。于是血糖、血脂的紊乱得以纠正，同时IR得以减轻，乃至恢复正常，打破并切断它们之间相互影响互为因果的恶性循环。再次，BBR还通过显著降低血清及血清各炎症标志物水平等作用[8]；通过增强胰岛素敏感性，抑制糖基化-氧化应激反应，下调炎性细胞因子，调节糖代谢和减轻肝脏的炎症[9-10]，总而言之BBR通过对患者各种不同系统和环节的治疗和调整，来改善并恢复这些患者的内环境，使患者得以康复。所以我们认为BBR对MS合并NASH患者的疗效，是多层次、多途径、多靶点、多方位的。另外众所周知黄连素有两大副作用(1)患者服用后易发生大便干结或便秘;(2)容易发生肠道菌群失调和紊乱，故我们在研究过程中，特别注意观察这两大副作用的临床表现，可喜的是仅个别患者出现大便干结或便秘，只要适量减少各自的药物剂量，就能明显缓解或消除，不影响患者的治疗；至于第2个副作用，经过我们严密观察，无1例发生，这与胡江的研究结果一致，黄连素对Ⅱ型糖尿病患者肠道菌群无显著影响[11]。

与BBR多层次、多途径、多靶点、多方位的药理机制相比，阿卡波糖的药理作用明显要少得多，我们的研究结果也明确证实了这一点，治疗组的疗效明显优于对照组。另外我们还必须特别强调的是，BBR费用很低，约是阿卡波糖的0.037%，这尤其突出和诱人。

益肝灵含水飞蓟素益肝滋肾，解毒祛湿，对急慢性肝炎、早期肝硬化、中毒性肝炎、脂肪肝及药物中毒性肝损伤及酒精性肝损害均有较好的疗效，与黄连素联合治疗MS合并NASH更是珠联璧合相得益彰，我们认为黄连素联合益肝灵治疗MS合并NASH疗效好、安全性高、毒副作用少、费用低，值得进一步深入研究和大力推广。

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Observation of the clinical effects of berberine combined with

Yi-gan-Ling in the treatment of metabolize syndrome

with nonalcoholic steatohepatitis

LI Hong-liang

(DepartmentofInfectious,ThePeople’sHospitalofDanyang,Danyang,Jiangsu212300,China)

Abstract:ObjectiveTostudytheefficacyandsafetyofberberinecombinedwithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitis.Methods96patientswithmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisweredividedintotreatmentgroupandcontrolgroupbyrandomnumbertablemethod,withtreatmentgrouptakingberberinecombinedwithYi-Gan-LingandcontrolgrouptakingacarbosecombinedwithYi-Gan-Ling.Bothgroupsweretreatedforthreemonths.SerumC-RP,HbA1C,FINS,FPG, 2hPG,bloodlipidsandliverfunctionwereexaminedbeforeandaftertreatment.ResultsAfterthree-monthtreatment,C-RP,HbA1C,FINS,FPGetc.wereallimprovedinbothgroups,buttreatmentgroupwassuperiortocontrolgroup(P<0.01orP<0.05).Thetotaleffectiverateswere85.4%and60.4%intreatmentandcontrolgroup,respectively,withsignificantdifferences(P< 0.05).ConclusionsOurresultsshowthatcombinationofberberinewithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisisefficacious,safe,reliableandlow-cost.Itdeservespopularization.

Keywords:Metabolizesyndrome;non-alcoholicsteatohepatitis;berberine;insulinresistance

(收稿日期：2014-05-11，修回日期：2014-09-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.052