吉西他滨联合奥沙利铂或替吉奥对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌临床观察

E-mail：liulianke@medmail.com.cn

陈菊香1，周红轩1，马兰2，邵明雯2，刘连科2

(1.江苏省溧阳市人民医院肿瘤科, 江苏 溧阳213300;

2.南京医科大学第一附属医院肿瘤科, 江苏 南京210029)

摘要:目的在真实临床背景下，比较吉西他滨联合奥沙利铂或替吉奥对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的疗效和不良反应。方法87例晚期胰腺癌患者分为三组：吉西他滨单药组(G组)23例，吉西他滨1 000 mg·m-2，静滴30 min，第1、8天。吉西他滨联合奥沙利铂组(GM组)33例，在G组基础上联合奥沙利铂130 mg·m-2，第1天。吉西他滨联合替吉奥胶囊组(GS组)31例，在G组基础上联合口服替吉奥胶囊80/100/120 mg·d-1，每天2次，第1～14天；三组均每21 d为一周期。每2~3个周期进行评价。结果三组比较，其有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和临床受益率(CBR)均未取得统计学意义(P>0.016 7)；GM组和GS组的中位无进展生存(PFS)和中位总生存时间(OS)均明显高于G组，差异有统计学意义(P<0.016 7)；而GM组和GS组比较，虽后者略显优势，但差异无统计学意义(P>0.016 7)。三组患者的主要不良反应为血液学毒性和消化道反应，联合化疗组的末梢神经损害和皮疹发生率略高于单药组，但差异不显著(P>0.05)。结论在真实临床背景下，GM方案和GS方案较吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌可获得更好的生存期，且不良反应可以耐受，二者均可作为首选治疗方案。

关键词:吉西他滨；奥沙利铂；替吉奥；晚期胰腺癌

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，在中国其发病率居第6位，其发病率和死亡率呈上升趋势，可能与遗传易感性、环境因素、生活习惯等因素有关[1]。由于早期缺乏典型的临床表现，确诊时约80%已属晚期，不足20%的患者有手术机会[2]。吉西他滨作为晚期胰腺癌标准的一线用药，单药的有效率有限，低于15%[3]。对于在真实临床背景下，有关以吉西他滨为主的方案治疗晚期胰腺癌的研究很少有报道。现将在真实临床背景下我们采用吉西他滨联合奥沙利铂或替吉奥胶囊对比吉西他滨单药(三组比较)治疗晚期胰腺癌的疗效及不良反应报道如下。

1临床资料

1.1一般资料2010年5月至2013年5月，共入选87例晚期胰腺癌患者，为连续性病例资料。病例入选标准如下：年龄18~75岁，胰腺癌为病理组织学确诊或根据症状、体征、肿瘤标志物及两项及两项以上影像学方法确诊，不能手术或远处转移，既往未接受过放化疗，卡氏评分(KPS)≥70分，预测生存期大于3个月，具有影像学检查显示的可测量病灶，化疗前查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图等均正常，均无化疗禁忌。排除标准：伴有吞咽困难，完全或不全消化道梗阻，消化道活动性出血或穿孔等导致口服替吉奥有困难者，妊娠或哺乳，临床症状明显的心血管呼吸系统疾病等。87例患者分为三组：吉西他滨单药组(G组)23例，男15例，女8例，中位年龄62岁(40~73岁)；吉西他滨联合奥沙利铂组(GM组)33例，男23例，女10例，中位年龄60岁(37~74岁)；吉西他滨联合替吉奥组(GS组)31例，男20例，女11例，中位年龄58岁(37~72岁)。三组间年龄和性别比较均无统计学差异(P>0.05)。

1.2治疗方法G组：吉西他滨1 000 mg·m-2静滴30 min，第1、8天治疗。GM组：在G组基础上联合奥沙利铂130 mg·m-2，第1天治疗。GS组：在G组基础上联合口服替吉奥胶囊，后者给药方式如下：体表面积<1.25 m2，80 mg·d-1；1.25 m2≤体表面积<1.5 m2，100 mg·d-1；体表面积≥1.5 m2，120 mg·d-1；口服，1 d 2次，第1~14天；以上三组均为每21 d为1周期，每2~3个周期后评价疗效，化疗过程中复查血常规、肝肾功能、心电图等。

1.3评价标准疗效评价按实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。同时采用临床受益反应(CBR)作为疗效评价指标之一，主要包括以下4项：(1)疼痛强度减轻≥50%；(2)镇痛药用量减少≥50%；(3)体力状况按卡氏评分标准改善≥20分；(4)若疼痛程度及体力状况均稳定，则非体液滞留的体重增加≥7%。其中任何1项指标得到改善且持续4周以上并无任何1项恶化者定义为临床受益；所有指标无变化并持续4周以上定义为稳定；任何1项指标恶化定义为恶化。毒副反应按常见不良反应事件评价标准CTC AE 4.0进行抗癌药物急性与亚急性不良反应标准进行评价，分为0~Ⅳ度。

1.4随访随访患者的无疾病进展时间(PFS)和总生存时间(OS)。PFS指从接受治疗开始到出现疾病进展的时间；OS指从接受治疗直到因任何原因引起死亡的时间。随访截止时间为2013年12月。

1.5统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理，PFS和OS采用Kaplan-Meier方法统计制图，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05差异有统计学意义，三组间两两比较，进行P值修正，P<0.016 7认为有统计学意义。

2结果

2.1治疗疗效所有患者均完成2~6个周期的化疗，平均4.7个周期。三组均无完全缓解(CR)患者，有效患者为部分缓解(PR)患者。在RR、DCR、CBR方面三组两两比较，差异均无统计学意义(P>0.0167)，但是GM组和GS组与单药G组相比较的结果更接近于P值(表1)。三组CBR患者均以疼痛轻度减轻为主，其中部分患者止痛药物剂量减少50%以上。具体如下：G组5例CBR患者含有疼痛强度减轻3例、止痛药物50%减量1例、KPS改善1例、体重增加1例；GM组15例患者含有疼痛强度减轻9例、止痛药物减量5例、KPS改善5例、体重增加4例；GS组16例含有疼痛强度减轻9例、止痛药物减量5例、KPS改善7例、体重增加5例。

2.2不良反应所有患者均未出现因严重不良反应而终止治疗，全组无化疗相关死亡。不良反应主要为白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、肝功能损害、末梢神经损害、皮疹等。联合化疗组的血液学毒性和恶心呕吐发生率高于G组；另外，GM组的末梢神经损害发生率较高，GS组的皮疹发生率较高，但差异均不显著(P>0.05)(表2)。

2.3生存随访所有患者均进行生存随访，三组生存患者的中位PFS、中位OS见表1。三组比较，无论中位PFS，还是中位OS，GM组和GS组均明显长于G组，差异有统计学意义(P<0.0167)，但GM组和GS组比较，虽后者略显优势，但差异无统计学意义(P>0.0167)(表1)。三组患者的PFS、OS曲线亦显示GM、GS组明显优于G组(图1、2)。

表1　三组疗效比较

表2　三组不良反应比较[例(%)]

3讨论

胰腺癌是恶性程度高、预后差的肿瘤，化疗为晚期胰腺癌的主要治疗方法，吉西他滨单药曾被推荐为一线首选用药，其中位生存时间为6.7月[4]。随后，国外进行了多项基于吉西他滨联合其他细胞毒性药物或靶向药物的临床研究，其中吉西他滨联合奥沙利铂、或替吉奥、或白蛋白结合型紫杉醇等方案在有效率和生存期上获得了明显的生存优势外[5-9]。其中吉西他滨联合奥沙利铂方案的无疾病进展时间5.8个月、中位生存期9.0个月，而调整后的吉西他滨联合奥沙利铂方案可以进一步提高中位生存期至15个月[7]；吉西他滨联合替吉奥方案的无疾病进展时间5.7个月、中位生存期9.4～10.1个月[9-10]，两种联合方案均明显优于吉西他滨单药。虽然，氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合伊立替康和奥沙利铂的方案(FOLFIRINOX方案)的无疾病进展时间6.4个月、中位生存期11.1个月，明显优于吉西他滨单药，但这一方案要求患者具备良好的体能状态[10]。国内的学者也认为，与吉西他滨单药相比，吉西他滨联合奥沙利铂或替吉奥一线治疗晚期胰腺癌，能够明显延长PFS和OS，且毒副反应可以耐受[11-12]。故目前国内外学者多推荐吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥作为一线方案用于晚期胰腺癌的治疗。然而，国内有学者小样本报道吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌的中位生存期仅为4.6月[13]，与上述相差较大，具体原因尚不清楚。

本组为一项真实临床背景下的临床研究，将所有患者分为三组，类似的研究很少有报道。本组研究结果表明三种化疗方案用于治疗晚期胰腺癌，GM方案和GS方案在中位PFS、中位OS方面均明显优于吉西他滨单药，与国外报道的随机临床研究结果基本类似[7-9]。在本组研究中，GS组患者的中位OS为10.3个月，虽略优于GM方案，但二者OS无显著性差异。三种方案均可使患者临床获益，GM组和GS组明显优于单药G组，具体表现为疼痛减轻、体能状态改善，但本组研究结果未取得统计学意义，可能与样本量少有关。在不良反应方面，本组研究显示GM组和GS组更容易出现Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少和血小板减少，但是未出现严重感染、出血等并发症，经治疗后恢复正常。GM组的神经毒性发生率较高。GS组的皮疹发生率较高，有3例患者出现轻度腹泻，予对症处理后症状缓解，均未影响化疗进程。本组研究的不良反应与国内外相关研究结果相似[7-9,11-12]。本组结果显示三种方案用于晚期胰腺癌均具有很好的安全性。故上述结果支持GS方案与GM方案均可作为晚期胰腺癌化疗的首选方案。

由于我们的观察资料来自真实临床背景下，不是随机对照研究，但为连续性病例。进行三组比较分析后发现，不但我们的观察结果与其他研究结果具有很好的一致性，而且可以更加直观地比较三种方案的差异。另外，在目前缺乏GM方案与GS方案随机对比临床研究的情况下，我们对GM方案与GS方案进行了很好的对比分析，显示二种方案在晚期胰腺癌一线治疗上无明显差异。由于本研究是真实背景下的临床观察，我们认为本研究结果不但能更好地反映临床实际工作，而且这样的分组对比研究可能更具实际意义，可很好地指导临床用药。总之，本研究表明GM方案和GS方案均可作为晚期胰腺癌的首选治疗。不足的是，本研究为单中心开放式研究，故进一步的证据支持需要临床扩大样本量研究或进行三组随机对照临床试验。

参考文献:

[1] Chen W, Liang D, Zhang S, et al. Pancreatic Cancer Incidence and Mortality Patterns in China, 2009[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(12):7321-7324.

[2]Paulson AS, Tran Cao HS, Tempero MA, et al. Therapeutic advances in pancreatic cancer[J]. Gastroenterology, 2013,144(6):1316-1326.

[3]Ciliberto D, Botta C, Correale P, et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(3):593-603.

[4]Hu J, Zhao G, Wang HX, et al. A meta-analysis of gemcitabine containing chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. J Hematol Oncol, 2011,4:11.

[5]Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. N Engl J Med, 2013,369(18):1691-1703.

[6]Hubner RA, Worsnop F, Cunningham D, et al. Gemcitabine plus capecitabine in unselected patients with advanced pancreatic cancer [J]. Pancreas, 2013, 42(3):511-515.

[7]Tudini M, Palluzzi E, Cannita K, et al. Modulation of GemOx chemotherapy according to CIRS in elderly patients with advanced pancreatic cancer[J]. Oncol Rep, 2012, 27(2):423-432.

[8]Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(13):1640-1648.

[9]Song H, Han B, Park CK, et al. Phase II trial of gemcitabine and S-1 for patients with advanced pancreatic cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72(4):845-852.

[10] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 364(19):1817-1825.

[11] 鲁明骞, 许新华, 苏进, 等. GEMOX方案治疗晚期胰腺癌的临床疗效[J]. 江苏医药, 2011, 37(2): 338-340.

[12] 马长武, 尹胜杰, 项庆增, 等. 吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期胰腺癌的疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2012, 19(6): 264-267.

[13] 俞修坤，施长杲，吕维富，等. 经皮动脉药盒系统植入在胰腺癌区域动脉化疗中的应用[J].安徽医药,2013,17(8):1381-1383.

Comparison between gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 and single-

agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer

CHEN Ju-xiang1, ZHOU Hong-xuan1, MA Lan2, et al

(1.DepartmentofOncology,LiyangPeople’sHospital,Liyang,Jiangsu213300,China;2.Departmentof

Oncology,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210029,China)

Abstract:ObjectiveTo compare the efficacy and adverse reactions of gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 with single-agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer in a real clinical setting. Methods87 patients were divided into three groups. Twenty-three cases were included in single-agent gemcitabine group (G group), and they were treated with gemcitabine 1 000 mg·m-2for a 30-minute infusion on days 1 and 8. Thirty-three cases were included in gemcitabine plus oxaliplatin group (GM group), which were given oxaliplatin 130mg·m-2in the first day on the basis of the G Group. The rest 31 cases were included in gemcitabine plus S-1 capsules group (GS group), which were given S-1 capsules 80/100/120 mg·d-1, twice a day on days 1~14 on the basis of the G Group. Three groups were repeated every 21 days. Assessment was done after every 2~3 cycles. ResultsAmong the three groups, the total effective rates (RR), disease control rates (DCR) and clinical benefit response rates (CBR) were not statistically significant (P> 0.0167). The median PFS and median OS in GM group and GS group were significantly higher than the G group (P<0.0167). Between GM group and GS group, although the latter was slightly better, but the difference had no statistical significance (P>0.0167). The main adverse reactions of the three groups were hematologic and gastrointestinal toxicities. The incidences of peripheral nerve damage and skin rashes in the combined chemotherapy group were slightly higher than those in the single-agent chemotherapy group, but the differences were not significant (P>0.05). ConclusionsIn a real clinical setting, compared with the single-agent gemcitabine, GM and GS regimens can achieve better survival time in the treatment of advanced pancreatic cancer, and adverse reactions can be tolerated. Both GM and GS regimens can be used as the first-line regimen.

Key words:gemcitabine；oxaliplatin；S-1；advanced pancreatic cancer

(收稿日期：2014-05-15，修回日期：2014-07-04)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.051

通信作者：刘连科，男，副主任医师，研究方向：消化道肿瘤内科治疗，