邹寿涛，秦 健

湖南省长沙医学院附属第一医院药学部，长沙 410219

阿齐沙坦的临床应用进展

邹寿涛，秦 健

湖南省长沙医学院附属第一医院药学部，长沙 410219

阿齐沙坦为批准用于高血压的第8个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （angiotensinⅡ receptor antagonist，ARB）。最近的研究表明，阿齐沙坦降低收缩压比其他ARB类药物奥美沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和血管紧张素转换酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂雷米普利更有效。研究还表明，阿齐沙坦与钙离子拮抗剂氨氯地平合用不仅能有效降低收缩压，而且可以减少外周水肿的发生，与噻嗪类利尿剂氯噻酮联合应用可有效降低收缩压。

阿齐沙坦；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；高血压

高血压病及其引起的并发症被世界卫生组织认定为头号死亡原因，我国的高血压患者已经超过2亿，每年死亡的300万心血管病患者中50%都与高血压有关。美国心脏协会估计如果能对高血压有效治疗，把血压控制在正常范围内，那么仅美国每年就可减少死亡4.6万人[1]。节约高血压相关的直接与间接费用约930亿元（心血管和中风占到17%）[2]。

1 药动学特征

阿齐沙坦选择性地抑制血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R），特别是对血管内、平滑肌、肾上腺上的AT1R，能阻断其升压效应和降低醛固酮的作用。阿齐沙坦化学结构与坎地沙坦相似，可以解释为什么它们与AT1R的亲和力相差无几。阿齐沙坦对AT1R的亲和力比对血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）大1万倍，且不受肾素浓度的影响[3]。阿齐沙坦酯是一个前药（以钾盐的形式存在，42.68 mg钾盐相当于40 mg阿齐沙坦酯，见图1），在胃肠道水解为阿齐沙坦，绝对生物利用度为60%，食物不影响其吸收，达峰时间1.5～3 h，表观分布容积为16 L，血浆蛋白结合率高达99%（类似其他ARB类药物）。主要负责阿齐沙坦酯代谢的是P450（CYP）2C9（产生代谢物1），另外CYP2B6和CYP2C8也参与阿齐沙坦的代谢（产生代谢物2），分别通过脱羧和去甲基后形成的两个代谢物1与2与AT1受体亲和力小，基本上不具有药理活性，它们以2.3 mL·min-1的速率全部从肾脏排泄。阿齐沙坦消除半衰期大约11 h，5 d内达到稳态血药浓度，55%通过粪便、42%从肾脏排泄（其中15%原型肾排出）[4]。美国食品药品监督管理局（FDA）2011年2月批准阿齐沙坦用于18岁以上高血压患者，单用或者和其他药物联合应用。国内暂时还没有进口阿齐沙坦用于临床。

图1 阿齐沙坦酯钾盐的化学结构式

2 临床应用评价

FDA批准阿齐沙坦上市是基于7个双盲、随机、包括5941名高血压患者参与的临床试验结果，时间6周～6个月，剂量为20～80 mg，现分述如下：

2.1 与缬沙坦、奥美沙坦的对比研究

White[5]开展了一项为期6周的随机、双盲、多中心、安慰剂和阳性对照的临床试验，比较阿齐沙坦（40 mg、80 mg）和缬沙坦 （320 mg）、奥美沙坦（40 mg）的降压效果。试验者年龄在18岁以上，平均56岁，54%为男性，24 h收缩压平均值为145 mmHg，共计1291名患者随机分成5个试验组。主要疗效终点为通过6周治疗后24h平均收缩压与基线的对比。试验患者的血压测定安排在治疗前和治疗后2、4、6周进行，同时也对患者进行动态血压监测（ABPM），在治疗前与治疗6周后进行。结果：共计1088名患者参与疗效评估，阿齐沙坦80mg降低收缩压14.3 mmHg，缬沙坦降低10.0 mmHg（P＜0.001），奥美沙坦降低11.7 mmHg（P=0.009），阿齐沙坦的安全性与耐受性与安慰剂组相似，为高效的ARB类药物。

2.2 与雷米普利的对比

B觟nner[6]报道，一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验比较了收缩压为150～180 mmHg的884名患者使用阿齐沙坦或血管紧张素转化酶拮抗剂（ACE）雷米普利降压的安全性及有效性。试验的头2周患者随机分配服用小剂量阿齐沙坦20 mg·d-1或雷米普利2.5 mg·d-1，第3周开始，阿齐沙坦剂量被调定至20 mg·d-1或40 mg·d-1，而雷米普利剂量被调定至10 mg·d-1。每个治疗组服用最大剂量，直到第24周试验结束。结果：阿齐沙坦40 mg、80 mg组较雷米普利10 mg组明显降低临床24 h收缩压，3组应答率（定义为治疗后第24周患者收缩压降低20 mmHg、舒张压降低10 mmHg）分别为54%、53.6%、33.8%（P＜0.001）。

2.3 与氨氯地平联合应用

Weber[7]报道，在一项双盲、安慰剂对照试验中，2级高血压（血压≥140/90 mmHg）患者随机安排服用阿齐沙坦40 mg、80 mg或安慰剂，每个试验者同时给予5 mg·d-1氨氯地平，连续服用6周。总共562名患者参与评估，患者平均年龄58岁，51%为男性，基线24 h血压为153.5 mmHg/93 mmHg。结果表明，阿齐沙坦+氨氯地平两个剂量组均较安慰剂+氨氯地平组，降低24 h血压25/15 mmHg（P＜0.001）并未见增加不良事件，且上述3组外周性水肿的发生率分别为2.6%、2.7%和7.6%。试验证明阿齐沙坦40 mg、80 mg分别联用氨氯地平5 mg治疗Ⅱ期高血压比单用氨氯地平有效。

2.4 与氯噻酮的联合应用

Kipnes[8]报道，一项26周、开放式Ⅲ期临床试验评价了阿齐沙坦与氯噻酮联合应用的安全性，418名患者参与试验。设定患者的目标血压为＜140/90 mmHg（糖尿病和慢性肾病的血压＜130/80 mmHg）。首先给予阿齐沙坦40 mg·d-1，第4周上升至80 mg· d-1、氯噻酮25 mg·d-1，视降压目标需要也可以在第8周～22周增加剂量，第12周开始还可以使用额外的降压药。结果：收缩压和舒张压分别降低23 mmHg和16 mmHg（与基线血压比较），逆转期舒张压平均值维持在目标血压以下，但安慰剂组血压上升（差异为7.8 mmHg，P＜0.001）。研究者认为，阿齐沙坦与氯噻酮联合应用长期安全性和血压改善的稳定性良好。

2.5 与安慰剂、奥美沙坦的比较

Bakris[9]报道，一项双盲、安慰剂和阳性对照的试验评估了阿齐沙坦用于高血压的疗效，共计1275名原发性高血压患者参与，平均年龄（58±11）岁。142名患者服用安慰剂，其余患者服用阿齐沙坦20 mg、40 mg、80 mg与奥美沙坦40 mg。主要终点为通过6周治疗后的24 h非卧床收缩压 （患者基础收缩压146 mmHg）。结果表明，阿齐沙坦80 mg比奥美沙坦降低24 h收缩压更为有效 （平均差2.1 mmHg，P= 0.038），患者耐受性好，两组的不良反应类似安慰剂。

2.6 与坎地沙坦的比较

Rakugi[10]报道，一项622名日本高血压患者参与的多中心、随机、双盲临床试验对阿齐沙坦和坎地沙坦的疗效和安全性作了比较，两组患者（平均年龄57岁、61%为男性）随机安排服用阿齐沙坦20～40 mg·d-1和坎地沙坦8～12 mg·d-1，时间16周。结果：阿齐沙坦组降低舒张压12.4 mmHg，坎地沙坦组降低9.8 mmHg（P=0.0003），两者收缩压分别降低21.8 mmHg和17.5 mmHg（P＜0.0001），阿齐沙坦减少非卧床收缩压和舒张压比坎地沙坦有效。第14周的动态血压监测也显示阿齐沙坦降低白天、夜晚和早晨收缩压和舒张压比坎地沙坦效果好，两组安全性和耐受性相似，这些数据表明，阿齐沙坦可提供比坎地沙坦更加强大的24 h持续降压效果。

2.7 与ACE抑制剂的比较

ACE和ARBs都被认为是新诊断高血压的一线用药。Schmieder[11]将ARBs类阿齐沙坦与ACE类药的疗效和耐受性进行比较，1153名新发高血压患者分为两组，一组（789人）服用阿齐沙坦，另一组（364人）服用ACE抑制剂。结果表明阿齐沙坦体现出更强的降压、目标血压（＜140/90 mmHg）的维持能力；两组患者发生药物不良反应的差异无统计学意义。

3 展 望

目前用于临床的ARB类药物有7个，即坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦，为什么还要开发另外的ARB？阿齐沙坦与其他临床应用多年的ARB类药物相比具有什么特殊的地方？尽管所有的AT1R受体拮抗剂都能降低血压，但为什么许多患者使用目前的ARB类药物没有达到有效控制血压的目的，仍然受到心血管事件、代谢紊乱的危害[12-13]？其原因可能在于血压不仅受肾素血管紧张素系统的调控，还与药物的药效学、药动学及患者依从性有关。阿齐沙坦具有降低血压及24 h收缩压的能力，与奥美沙坦、缬沙坦、坎地沙坦比较，血压目标控制和反应率的绝对值增加10%左右，联合氨氯地平、氯噻酮降压效果更好。为一良好的降压药。

与其他ARB类药物相比阿齐沙坦和受体亲和力强且分离慢，显示良好的降血压效果。动物试验表明阿齐沙坦还能改善胰岛素抵抗，对心血管代谢有潜在的效果，如预防糖尿病患者心血管重构和功能紊乱[14]。故阿齐沙坦对并发糖尿病的高血压患者有预防和治疗双重作用。

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Progress in Clinical Application of Azilsartan

ZOU Shou-tao,QIN Jian
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Changsha Medical University,Changsha 410219

Azilsartan is the eighth angiotensinⅡ receptor antagonist(ARB)approved for the treatment of hypertension.Recent studies have demonstrated that azilsartan is more effective than the other ARBs olmesartan,valsartan or candesartan and the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril at lowering systolic blood pressure.Studies also showed that the combination of azilsartan and the calcium-channel blocker amlodipine is effective at lowering systolic blood pressure,with a reduced incidence of peripheral edema;the combination with the thiazide-like diuretic chlorthalidone is effective in lowering systolic blood pressure.

Azilsartan;AngiotensinⅡ receptor antagonist;Hypertension

R961

A

1673-7806（2015）06-573-03

邹寿涛，男，副主任药师，主要从事医院临床药学工作E-mail:1461406011@qq.com

2015-05-08

2015-06-03