金 鹏，杨 波，张 舒江苏省淮安市食品药品检验所，淮安 3300；江苏省淮安市食品药品监督管理局，淮安 3300

泰能真伪的快速鉴别

金 鹏1，杨 波2，张 舒1
1江苏省淮安市食品药品检验所，淮安 223300；2江苏省淮安市食品药品监督管理局，淮安 223300

目的：运用药品检测车所载仪器快速鉴别泰能的真伪。方法：研究建立泰能外观鉴别法；采集泰能真品和假冒品的近红外图谱（NIR），对图谱进行比对分析，并建立相关系数模型。结果：泰能真品与假冒品的外观和光谱行为存在明显差别，利用外观鉴别法、图谱比对法和相关系数分析法作综合判断。结论：药品检测车装备的药品快速鉴别仪器，对进口药品的初筛发挥着很大的优势，能有效保证进口药品现场监督的质量。

药品检测车；泰能；外观鉴别；近红外分析

泰能（注射用亚胺培南西司他丁钠）为美国默克公司于1979年研制的世界上第一个碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强及能抵抗除碳青霉烯酶以外的其他大多数β-内酰胺酶等药理特点，成为临床上治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染的严重疾病的首选药物，是头孢菌素治疗失败的替换品种之一[1]。我国自1992年进口该药以来，一直备受瞩目并广泛应用于临床。近年来不法分子为牟取暴利，在市场上制售假冒的泰能，严重损害了患者的利益。2015年4月，江苏省食药监管局公布了2014年食品药品十大违法案件，淮安市“2·14”生产销售假冒进口高端抗生素假药案位列其中。该案利用回收的药瓶、外包装非法灌装生产所谓泰能，再返回合法流通渠道和使用环节，给药品安全造成危害，这也是目前进口药品制假、售假新动向。我们成功运用药品快检车上的精密检测装备，建立了泰能外观鉴别和近红外快速检测方法，取得了日常打假和药品流通验收的良好成效。

1 仪器与试药

Matrix-F近红外光谱仪，1.5 m光纤探头，OPUS

5.0英文版分析软件（德国布鲁克公司）；GY-8型多波段光源实验检测仪 （北京金剑之光公司）；SFDA_Ident软件 （中国食品药品检定研究院）；XSDU205型电子分析天平 （瑞士梅特勒公司）；戴安UltiMate3000高效液相色谱仪（美国热电公司）。

泰能真品（批号：130532、K006968、K007391，规格：亚胺培南500 mg和西司他丁500 mg）；泰能假冒品（批号：130007，规格：实含头孢拉定0.5 g，而不含亚胺培南和西司他丁）；注射用亚胺培南西司他丁钠 （珠海联邦制药股份有限公司，批号：141020804，规格：亚胺培南0.5 g和西司他丁0.5 g）；注射用头孢拉定（悦康药业集团有限公司，批号：02320308，规格：0.5 g）；头孢拉定对照品（中国药品生物制品检定所；批号：1304027-201107）；甲醇为色谱纯；其余试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 外观鉴别[2]

通过目视鉴别和在多波段光源实验检测仪中检测，泰能真品和假冒品主要区别如下：

2.1.1 外包装盒 在紫外365 nm光源下检测，真品上封口防伪标贴有淡绿色荧光，下封口防伪标贴有淡红色荧光；假冒品上封口防伪标贴有淡绿色荧光，下封口防伪标贴则没有淡红色荧光。

2.1.2 内包装玻璃瓶 真品铝盖无损伤、封口光滑平整，假冒品铝盖有损伤、下封口不平整；真品铝盖上的“DILUTE WITH 100 ML”打印字字号适中、颜色为蓝色，假冒品打印字字号偏大、颜色为深蓝色；真品塑料盖表面光滑、盖底图案清晰，假冒品塑料盖表面较为粗糙、盖底图案模糊。

2.2 近红外鉴别[3-4]

2.2.1 光谱采集 用固体测样光纤抵住玻璃瓶底直接采集样品近红外图谱，光谱扫描范围为12000～4000 cm-1，扫描次数为32，分辨率为8 cm-1，采样模式为漫反射方式。真、假样品扫描结果见图1。

图1 泰能真品与假冒品原始光谱图比较

2.2.2 图谱直观分析 从图1看出，泰能真品与假冒品的光谱行为差异较大，在10000～9000 cm-1、7000～4000 cm-1谱段吸收特征明显不同，可以通过图谱比对的直观分析方法区别真、假泰能。

2.2.3 推测假冒品活性成分 近红外光谱主要是含C-H、N-H、O-H等含氢基团的倍频和合频吸收带。假冒品在活性成分敏感谱段7000～4200 cm-1有明显的吸收峰，利用药品检测车所载近红外光谱仪软件SFDA_Ident数据库中的常用抗生素定性模型，来判断假冒品可能含有的活性成分，当选用注射用头孢拉定定性模型时，分析报告显示假冒品的定性结果为通过；用OPUS软件进一步分析假冒品和注射用头孢拉定的近红外光谱图（见图2），可以看出泰能假冒品与注射用头孢拉定的光谱行为基本一致。初步推测假冒品的活性成分为头孢拉定。

图2 泰能假冒品与注射用头孢拉定的原始光谱图比较

2.2.4 相似系数分析法 通过在国家食品药品监督管理总局数据库查询，目前国内共有5家生产企业取得注射用亚胺培南西司他丁钠批准文号，为使泰能的近红外鉴别方法更具专属性，建立泰能近红外相关系数模型。

方法原理[4]：利用近红外光谱的指纹特性，以真品药品的光谱为参考光谱，选择典型的对活性成分和辅料变化均敏感的光谱指纹区域，比较流通领域中的药品与参考光谱的差异，通过设定合理的阈值，判断仿冒药品。

建模参数条件：在OPUS软件中对泰能真品和珠海联邦制药股份有限公司生产的注射用亚胺培南西司他丁钠的近红外光谱进行一阶导数和矢量归一化（平滑点数17）预处理后，作分段比较，寻找有明显区别的谱段。从图3看出，两者在7200～6500 cm-1和5500～4500 cm-1谱段有明显差别，故设置建模参数如下：谱段为7200～6500 cm-1和5500～4500 cm-1，光谱预处理方法为一阶导数化、17个平滑点，设定阈值97%。参考光谱为泰能真品（批号：K006968）3张原始光谱的平均光谱。

图3 泰能真品与国产注射用亚胺培南西司他丁钠光谱图比较

模型验证：运用建立的泰能近红外相关系数模型，分别检测泰能真品（批号：K007391）、泰能假冒品和珠海联邦制药股份有限公司生产的注射用亚胺培南西司他丁钠，检测显示：泰能真品的定性结果为通过，相似系数99.79%；泰能假冒品和国产注射用亚胺培南西司他丁钠定性结果均为不通过，相似系数分别为23.03%、90.60%。说明通过相关系数分析法可以区分上述三者。

2.3 实验室验证

参照注射用头孢拉定现行标准[4]中的高效液相色谱法，对泰能假冒品的活性成分作进一步验证。

2.3.1 色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.027mol·L-1磷酸氢二钠溶液（含0.027mol· L-1辛烷磺酸钠用磷酸调节pH值至8.0）-甲醇 （75∶25）为流动相；采用二极管阵列检测器检测，检测波长为206 nm。

2.3.2 测定方法 精密称取泰能假冒品适量，置100 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取头孢拉定对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每毫升中含头孢拉定0.3 mg的溶液作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图（见图4）；使用二极管阵列检测器在200～400 nm范围内扫描，记录紫外吸收图谱（见图5）。

2.3.3 检测结果 从图4、图5看出，泰能假冒品检出与头孢拉定对照品色谱保留时间相同的色谱峰，且色谱峰在200～400 nm波长范围的吸收光谱一致。

图4 头孢拉定对照品和泰能假冒品液相色谱图

图5 头孢拉定对照品和泰能假冒品紫外吸收图谱

3 讨 论

3.1 药品外观鉴别方法是通过人的感觉器官，运用比较法对药品防伪包装、包装相关物及药物性状进行鉴别，以分析药品真伪的初步鉴定技术，其特点是快速、简便[2]。本次市场上发现的泰能假冒品就是不法分子利用回收的泰能真品包装重新灌装低值药品进行制假、售假，但只要掌握产品不易被仿制的关键外观特征，就能快速作出判断。

3.2 近红外（NIR）图谱反映的是制剂中活性成分和辅料的综合信息，各企业产品即使处方相同，但原辅料来源、生产工艺等各不相同，NIR图谱也会有所不同。

3.3 我国对上市后进口药品和国产药品的监督检验存在着很多差别，如《药品管理法》[5]未明确进口药品要对其进行计划抽验或日常监督抽验，由此导致产生监管盲区；进口药品的注册检验仅限于口岸药检所管理，因标准和对照品问题，其他药检所无法进行监督检验，造成进口药品在流通使用过程中的质量监督普遍缺失[6-7]。这就给不法分子提供了可乘之机，以各种方式进行制假、售假，牟取暴利。药品检测车中装备的“药品信息查询系统”和“药品快速筛查系统” 对进口药品的初筛发挥着很大的优势，能达到“取样量少、快速筛选、靶向抽样、目标检验”的目的。

3.4 目前国家食药监管总局统一装载到药品检测车系统上的进口药品近红外一致性检验模型仅100多个，远不能满足基层药品检测车对进口药品的快速筛查要求。建议由口岸药检所负责采集进口药品的近红外光谱图并建立适宜的近红外模型，将其验证后装载到全国各药品检测车系统，进而随着模型数量的增加实现对进口药品流通过程的全程跟踪，丰富基层药品监管部门对进口药品的监督检查手段。

[1] 易超亮，黄 伟.碳青霉烯类抗生素经典药物泰能[J].医药前沿，2012，2（6）：385.

[2] 易红兵.外观鉴别假冒药品经验介绍 [J].中国当代医药，2010，17（15）：34-6.

[3] 李 昂，胡 翮.近红外光谱快速鉴别米非司酮片的真伪[J].中国药师，2010，13（7）：1048-9.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 [S].二部.北京：化学工业出版社，2010：197-8.

[5] 药品管理法[S].中华人民共和国主席令第45号，2001.

[6] 药品管理法实施条例 [S].中华人民共和国国务院令第360号，2002.

[7] 胡昌勤，冯艳春.近红外光谱法快速分析药品[S].北京：化学工业出版社，2009：309-10.

Rapid Identification of Counterfeit Tienam with Mobile Labs

JIN Peng1,YANG Bo2,ZHANG Shu1
1Jiangsu Huaian Institute for Food and Drug Control,Huaian 223300;2Jiangsu Huaian Food and Drug Administration,Huaian 223300

Objective:Torapidly identifycounterfeitTienamTMwith mobilelabs.Methods:The appearance identification method was established for Tienam;Near infrared (NIR)spectra of authentic and counterfeit Tienam were collected and compared to establish the correlation coefficient model.Results:There are significant differences in appearance and NIR spectra between authentic and counterfeit Tienam, the appearance identification method,NIR spectra comparison method and correlation coefficient analysis method can accurately distinguish the counterfeit Tienam.Conclusions:Drug identification system of the mobile labs can effectively improve the quality of site supervision of imported drugs.

Mobile labs;Tienam;Package identification;Near-infrared

R927

A

1673-7806（2015）06-549-03

金鹏，男，副主任药师，研究方向：化学药品质量分析E-mail：jcx7912@163.com

2015-04-23

2015-06-01