田婷，栗静，石正洪，关智媛，冯斌

胆红素水平与急性缺血性脑卒中及其亚型的相关性

田婷1，栗静1，石正洪1，关智媛2，冯斌1

[摘要]目的探讨胆红素水平与急性缺血性脑卒中(AIS)发病、中国缺血性脑卒中亚型(CISS)、卒中严重性及短期预后的关系。方法AIS住院患者616例(AIS组)，性别和年龄匹配的非脑卒中住院患者664例(对照组)，比较两组临床资料并进行非条件Logistic回归分析。对AIS患者进行CISS分型，比较各亚型间胆红素水平。将AIS患者分为胆红素升高组和胆红素正常组，比较两组入院和出院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及神经功能好转率。结果AIS组总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平均明显高于对照组(P<0.01)；Logistic回归分析显示，TBIL为AIS的独立危险因素(OR=1.026, 95% CI 1.012～1.041, P<0.001)。CISS各亚型间TBIL、DBIL、IBIL水平均无显著性差异(P>0.05)。胆红素升高组入院NIHSS评分大于正常组(P<0.05)；两组患者出院NIHSS评分、神经功能好转率均无显著性差异(P>0.05)。结论AIS患者血清胆红素升高，与入院时病情严重程度相关，是AIS发病的危险因素；胆红素水平在CISS亚型间分布无显著性差异，对AIS患者短期预后无明显影响。

[关键词]缺血性脑卒中；中国缺血性脑卒中亚型；胆红素；美国国立卫生研究院卒中量表

[本文著录格式]田婷，栗静，石正洪，等.胆红素水平与急性缺血性脑卒中及其亚型的相关性[J].中国康复理论与实践, 2015, 21(11): 1260-1263.

CITED AS: Tian T, Li J, Shi ZH, et al. Relationship of bilirubin with acuteischemic strokeand Chineseischemic strokesubclassification[J]. Zhongguo Kangfu LilunYu Shijian, 2015, 21(11): 1260-1263.

脑卒中是目前成人致残的首位病因，同时是继缺血性心脏病之后的全球第二位死因[1]。在我国，缺血性脑卒中约占全部脑卒中的70%[2]，严重影响居民的生活质量。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)具有高的发病率、病死率及致残率[3]，早期防治AIS是临床工作的首要任务。

胆红素一直被视为血红蛋白的毒性代谢废物[4]，病理浓度的胆红素是诊断肝胆疾病的指标[5]。近年研究发现，生理浓度胆红素具有抗氧化及脑保护作用[6]，其与AIS关系的研究日益增多。多数研究集中在卒中前状态[7-8]，且众多研究并未得出一致结论[9-11]。

2011年，高山教授提出中国缺血性脑卒中亚型(Chinese ischemic stroke subclassification, CISS)[12]，在病情及预后评估方面具有很好的应用价值。胆红素水平与CISS亚型关系的研究甚少。

本研究针对胆红素水平与AIS及CISS的关系进行探讨，以期为脑卒中患者准确评估病情及预后提供科学依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集2014年3月～2015年3月在兰州大学第二医院神经内科住院治疗的AIS患者616例，其中男性371例，女性245例；年龄36～93岁，平均(65.1±11.4)岁；均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[13]，经头颅CT或MRI确诊。

纳入标准：①发病7 d内入院，MRI弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)有新发缺血病灶；②首次发病，或既往有脑卒中史但无遗留神经功能缺损；③无意识障碍及抽搐史；④住院时间≥10 d；⑤有详细的人口学资料。

排除标准：①出血性脑卒中或其他脑血管事件；②颅内肿瘤、外伤；③严重的肝胆、血液、肾脏、呼吸、心血管系统疾病；④检验或检查项目不全。

对照组664例，为本院同期住院的非脑卒中患者，其中男性376例，女性288例；年龄35～97岁，平均(65.3±10.6)岁。

纳入标准：①头颅CT或MRI显示正常，排除脑卒中；②既往无脑卒中或短暂性脑缺血发作病史。排除标准与AIS组相同。

两组患者在性别、年龄、体质量等方面无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1　两组一般资料比较

所有标本的收集均经患者本人或家属知情同意。

1.2方法

纳入研究的患者入院4 h内由专业神经科医师询问病史、记录人口学资料，行神经系统体格检查及评分。

1.2.1样本采集

所有患者入院当天均禁食12 h，于次日清晨空腹肘静脉采血5 ml，离心后取上层血清，采用Cobas-8000全自动生化仪及其配备的试剂(罗氏公司)，用钒酸氧化法测定总胆红素(total bilirubin, TBIL)和间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)，计算直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)

DBIL=TBIL-IBIL

线性范围：1.71～684 μmol/L，批间变异系数≤5，批内变异系数≤3。

本院TBIL、DBIL、IBIL的正常参考值分别是17.1μmol/L、3.4μmol/L、13.7μmol/L。

1.2.2分组与分型

AIS组患者以TBIL≥17.1 μmol/L，DBIL≥3.4 μmol/L，IBIL≥13.7 μmol/L为界，满足其中一项者为胆红素升高组；其余AIS患者为胆红素正常组。

根据CISS标准，将AIS患者分成5型：大动脉粥样硬化型(largeartery atherosclerosis, LAA)、穿支动脉疾病(penetrating artery disease, PAD)、心源性卒中(cardiogenic stroke, CS)、其他病因(other etiology, OE)、病因不确定(undeterminedetiology, UE)。

1.2.3神经功能缺损程度及疗效评定

采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评定AIS患者入院及出院时神经功能缺损程度，NIHSS评分越高则神经功能缺损越严重；计算AIS患者出院时神经功能好转率。

分型和评分均由专业神经科医师在未知患者胆红素水平的情况下完成。

1.3统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料以(xˉ±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间的比较用单因素方差分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以单因素分析有显著性差异的项目为自变量，AIS为因变量，进行非条件Logistic回归分析，采用向前法。显著性水平α=0.05。

2　结果

2.1单因素分析

对AIS组和对照组11项临床资料进行分析，结果显示AIS组高血压、糖尿病、房颤、吸烟、饮酒的发生率及收缩压、舒张压、TBIL、DBIL、IBIL水平均高于对照组(P<0.05)；两组间冠心病的发病率无显著性差异(P>0.05)。见表2。

表2　 AIS组和对照组单因素分析结果

2.2回归分析

校正吸烟、高血压、糖尿病、房颤等传统危险因素后，TBIL仍为AIS的独立危险因素(P<0.001)。见表3。

表3　 AIS危险因素的Logistic回归分析结果

2.3CISS亚型间胆红素水平

616例AIS患者中，LAA型304例，PAD型140例，CS型74例，OE型43例，UE型55例。CISS各亚型间TBIL、DBIL、IBIL水平均无显著性差异(P> 0.05)。见表4。

表4　不同CISS亚型间胆红素水平比较(μmol/L)

2.4不同胆红素水平NIHSS评分比较

胆红素升高组入院NIHSS评分大于胆红素正常组(P<0.05)；两组出院NIHSS评分、神经功能好转率均无显著性差异(P>0.05)。见表5。

表5　胆红素升高组与胆红素正常组NIHSS评分比较

3　讨论

氧化应激介导的脑功能和结构损伤贯穿于整个AIS过程，在早期扮演着重要的病理损伤角色[14]。胆红素由血红素加氧酶(heineoxygenase, HO)分解衰老的红细胞产生[15]。近年研究发现，不同类型胆红素均是有效的抗氧化剂，在清除超氧自由基、保护脑功能方面发挥重要作用[16]。

本研究发现，高血压、糖尿病、房颤、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、TBIL、DBIL、IBIL是AIS的危险因素；在调整传统的危险因素高血压、糖尿病、房颤、吸烟的影响后，TBIL是AIS独立的危险因素。

本研究排除严重肝胆、血液系统疾病对胆红素水平的影响，可以认为胆红素升高是由于脑卒中发生后，为对抗其损伤而激活一系列抗氧化应激级联反应的结果，是机体对卒中的一种防御反应。与以往研究基本一致[10,17-18]。

AIS患者血清胆红素水平高于对照组，可能的机制考虑如下。①胆红素是人体内最强的内源性抗氧化剂[19]，应激状态下，HO的表达增加，其诱导产生的胆红素含量增加[15]。②胆红素能减少脂类生成自由基；也能直接与氧自由基结合，进而清除自由基，保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤[16]。③胆红素能增强其他抗氧化剂的功能，达到保护组织和器官的作用[20]。④升高的胆红素对其限速酶HO具有正性调节作用，使HO含量增加，而HO本身具有抗氧化及脑保护作用[21]。⑤胆红素能上调细胞摄取糖的能力，增加脑组织对糖的利用，从而起到保护脑功能的作用[22]。

本研究显示，CISS各型间TBIL、DBIL、IBIL水平无显著性差异，尽管CS型和LAA型胆红素水平有升高的趋势。提示AIS后胆红素的升高与CISS分型无显著相关性。

为进一步研究胆红素水平与AIS患者病情及预后的关系，对AIS胆红素升高组与胆红素正常组NIHSS评分进行分析，结果显示，高胆红素水平与AIS患者入院时神经功能缺损的严重程度相关，而与AIS的短期预后无关。Xu等[10]、Pineda等[18]的研究结果也证实这一点。这可能是由于在应激状态下，胆红素水平处于正性调节的范围[23]，脑损伤越严重，神经功能缺损越严重，氧化应激越强烈，诱导机体产生的胆红素水平越高；此外，氧化应激减少体内抗氧化物质的含量，促使胆红素的合成增加[24]。应激性激素的分泌也可促使胆红素水平升高[25]。以上研究表明，胆红素水平在一定程度上与氧化应激的程度相关，也反映卒中的严重性。因此，对胆红素升高的患者应尽早开展积极治疗，预防卒中进展，改善卒中预后。

另外，研究不支持以胆红素水平预测卒中预后，这与Xu等的研究结果一致[10]。其机制可能是该浓度下，胆红素的保护作用难以扭转卒中对神经功能造成的损伤，加之过于强烈的氧化应激对机体也有损害作用，致使急性期脑卒中患者的神经功能缺损并未见明显改善。Kurzepa等研究发现，血清胆红素升高是AIS急性期及卒中3个月后预后不良的因素[9]。而Perlstein等的大样本回顾性研究显示，胆红素水平与AIS患者预后良好呈正相关，并指出TBIL每升高0.1 mg/dl，预后不良的概率减少10%[11]。以上研究结果不同的原因可能与样本的选取、卒中发生时神经功能缺损程度、评估预后的时间及人口构成差异有关。

本研究显示，AIS患者胆红素水平升高，且与入院时脑卒中严重性呈正相关；在CISS亚型间的分布无显著差异，对短期神经功能好转率无明显影响。

胆红素作为一种快速、有效的检测指标，在一定程度上可以预测AIS的发生及严重程度。但目前对于不同类型胆红素发挥抗氧化作用的具体机制及强弱程度尚未完全阐明，胆红素的临床意义仍需多中心、大样本、前瞻性研究进一步探索。

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作者单位：1.兰州大学第二医院神经内科，甘肃兰州市730000；2.兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州市730000。作者简介：田婷(1989-)，女，汉族，甘肃白银市人，硕士研究生，主要研究方向：脑血管病。通讯作者：石正洪(1966-)，女，汉族，博士，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向：脑血管病。E-mail: lzuszh@163.com。

Relationshipof BilirubinwithAcuteIschemicStrokeand ChineseIschemicStrokeSubclassification

TIANTing1, LI Jing1, SHI Zheng-hong1, GUANZhi-yuan2, FENGBin1
1. Department of Neurology, theSecond Hospital, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu 730000, China；2. TheSecond School of Clinical Medicine, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu730000, China

Abstract:Objective To investigate the relationship of the serum bilirubin level with acute ischemic stroke (AIS), and Chinese ischemic strokesubclassification (CISS), strokeseverity and short-term outcomeof AISpatients. Methods616 patientswith AISaswell as664 patientswithout strokematched with gender and agewerecompared and analyzed with thenon-conditional Logistic regression. TheAISpatientsweredivided based on theCISS, and their bilirubin levelswerecompared. TheAISpatientsweredivided into high bilirubin group and normal bilirubin group, their scores of the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) as admission and discharge, and neural function improvement rate were compared. Results The levels of total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL) and indirect bilirubin (IBIL) werehigher in theAISgroup than in thecontrol group (P<0.01), and the TBIL wastheindependent risk factorsof AIS(OR=1.026, 95%CI 1.012-1.041, P<0.001). Therewasno significant differenceof thelevelsof TBIL, DBIL and IBIL among thepatientsof CISS(P>0.05). The NIHSS score was higher in the high bilirubin group than in the normal bilirubin group as admission (P<0.05), but it was not significant as discharge (P>0.05), nor the rate of neural function improvement (P>0.05). Conclusion The serum bilirubin level elevated and correlated with the severity in the AIS patients, which might be the risk of pathogenesis and AIS. The bilirubin was not various with the CISS, and might belessinvolvedintheshort-termoutcomeof AIS.

Keywords:ischemicstroke; Chineseischemicstrokesubclassification; bilirubin; National Instituteof Health StrokeScale

(收稿日期：2015-07-30修回日期：2015-08-27)

基金项目：兰州科技计划项目(No.2011-1-134)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.11.005

[中图分类号]R743.3

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2015)11-1260-04